二十世纪初期，印度恒河流域疫情反复，但爆发的霍乱很快消失。科学家实地考察后发现，恒河水中的噬菌体不仅是“超级细菌”的克星，在农业上还能防治病害…
出品：格致论道讲坛
以下内容为中国科学院深圳先进技术研究院研究员马迎飞演讲实录：
大家好，我叫马迎飞，来自中科院深圳先进技术研究院深圳合成生物学创新研究院。非常高兴能够来到格致论道，给大家分享一些非常有意思的知识。今天我给大家介绍一下超级细菌的克星——噬菌体。
在我们身体的每个部位都有大量的微生物定植，这些微生物绝大部分都是共生的有益菌，能帮助人体维护健康，有助于人体降解食物等等。但也有极少一部分微生物，它可以导致人体发生疾病，这类细菌叫做致病菌。
目前我们对付致病菌比较有效的办法，就是用抗生素。但是抗生素的滥用也会适得其反。
什么叫抗生素的滥用呢？就是不应该用抗生素的病用了抗生素，或者用的抗生素不适合，从而造成身体负担。比如，有些人在感冒的时候可能会吃抗生素药物来缓解病情，但实际上，对于病*性的感冒，吃抗生素远不如喝点热水更有效。
抗生素的滥用还体现在农业养殖方面。农业养殖常用抗生素提高动物的养殖率，维护动物的健康。但是抵抗抗生素的细菌也会在环境里聚集。通过循环，人类极容易在临床上感染这种细菌。
有一些细菌可以抵抗所有临床的抗生素，我们把它叫做超级细菌。超级细菌并不是危言耸听，它在临床上已经经常出现。我们在感染超级细菌之后，没有药物可以去抑制它，这怎么办呢？
一场延续了亿万年的战争
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人类通常在碰到困难的时候，总会在自然界里寻找帮助，这就是所说的师法自然。
我们来看一段视频，这段视频显示的是一种细菌，然后有一个类似于外星生物的很小的东西，它把自己的DNA注射到这个细菌体内，疯狂地复制自己，最终把这个细菌给杀死了。
这个场景在地球的历史上已经维持了亿万年。这个长相奇特、能够杀死细菌的小东西，我们叫它噬菌体。
▲正在进攻细菌的噬菌体示意图
什么是噬菌体？噬菌体就是专一感染并杀死细菌的病*。和病*一样，它的结构也非常简单：一个蛋白质构成的外壳，包裹着一段核酸。
▲噬菌体结构
那噬菌体是如何被发现的呢？20世纪初期，印度恒河流域的卫生状况是非常糟糕的，在那里经常会发生霍乱，即由霍乱弧菌引发的疫情，疫情反反复复，但是爆发的霍乱常常很快就消失了。
当时有一位英国科学家叫欧内斯特·汉伯里（ErnestHanbury），他对这个事情非常感兴趣，来到印度进行考察。他发现在印度恒河水里有一种极小极小的物质，比细菌的大小还要小很多，它可以非常有效地把霍乱弧菌杀死，这可能是导致恒河两岸霍乱疫情能够自发消失的重要原因之一。
▲命名了噬菌体的雷德里克·图尔特（FrederickTwort）
年的时候，法国巴斯特研究所有一个科学家，叫雷德里克·图尔特（FrederickTwort），他首次在布满细菌的平板培养皿上发现了能够杀死细菌，然后形成一个透亮圆环的现象，他认为这里面的东西可以非常好地把细菌杀掉，所以称之为“噬菌体”。这也是噬菌体第一次被命名。
▲Hoylesetal.,Res.Microbiol.
直到电子显微镜发明以后，我们才真正地看到了噬菌体的样子。噬菌体呈现出了丰富的基因多样性，同时也是地球上数量最多的生物，估计有10的31-32次方，比我们可以观测到的宇宙中的星星的数量还要多。
“十八班兵器”与“七十二变”的对抗
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回到上面的问题，为什么噬菌体可以非常高效地把细菌杀死？为什么它们之间的战争持续了亿万年？既然噬菌体能够杀死细菌，那么是不是地球上所有的细菌都消失了呢？其实不是的，在我们这个地球上的每一个角落，每时每刻都有无数的细菌被噬菌体感染并杀死，但细菌的数量并没有发生很大的变化，仍然在自然界发挥着重要的作用。
这张图片展示的是细菌的生长曲线。绿色的线表示单独培养细菌的数量，细菌群体的数量增长很快。红线表示噬菌体和细菌共同培养时细菌的数量，我们发现细菌生长一段时间之后，它的数量会很快下降，下降到0，这个时候就是因为噬菌体把细菌杀死了。奇怪的是，过了一段时间之后，细菌的数量又很快增加。就是因为细菌对噬菌体产生了抗性，即使这个时候培养皿里有噬菌体，也不能杀死细菌了。
▲细菌对抗噬菌体的十八班兵器
这是怎么回事呢？因为细菌有对抗噬菌体的“十八班兵器”，它的对抗贯穿了整个噬菌体侵染细菌的过程。比如噬菌体侵染初期，它需要吸附在细菌的表面，细菌可以阻止噬菌体吸附；即使噬菌体能够吸附，细菌也可以拒绝噬菌体的DNA注射到细胞内；即使噬菌体可以把DNA注射到细菌的细胞内，细菌有一套可以识别外源DNA的系统，能把噬菌体的DNA切碎，这样噬菌体的基因就不能表达；即使噬菌体表达了基因，然后合成很多蛋白元件，这个时候细菌仍然可以阻止其完整正确地包装，使其不能形成一个完整的噬菌体。总之，细菌具有非常有效的对抗噬菌体侵染的手段。
▲噬菌体的变通之道
虽然细菌有“十八班兵器”，但是噬菌体有“七十二变”，它就像孙悟空钻到牛魔王的肚子里面，可以进行“七十二种变化”。DNA在传代的过程中都会发生一些突变，而噬菌体的突变率是极高的，要远远高于原核生物、真核生物。基因组的高突变率使得噬菌体可以千变万化，来攻破细菌的抵抗。
▲与噬菌体相关的研究获得诺贝尔奖
因此，虽然我们通常认为噬菌体不是生命，它们却是我们研究生物系统最重要的模式生物之一。我们在对噬菌体侵染速度的研究中，发现了很多生物学史上重要的发现，至少6项噬菌体相关的研究获得了诺贝尔奖，其中包括年获得诺贝尔化学奖的CRISPR/Cas9系统，这一套系统现在已经被广泛应用在各个领域，包括生物医学、农业等，它可以非常有效地提高我们基因组编辑的效率。
“噬菌体疗法”的成败兴衰
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噬菌体虽然小，却并不简单。在噬菌体发现的初期，它就已经被用作治疗细菌感染。在第一次世界大战时，欧洲战场上的环境卫生非常糟糕，就导致在士兵之间流行一种传染病叫“痢疾”。这种痢疾是由痢疾杆菌侵染引起的，痢疾杆菌会侵染人体肠道，导致腹泻。
▲左：费利克斯·迪海莱（Felixd’Herelle）
右：年首次用于治疗患有痢疾的士兵
很奇怪的是，其中有一些士兵感染痢疾之后很快就死去了，也有一些士兵感染痢疾之后，过一段时间之后又恢复了正常。当时有一位加拿大的科学家，叫费利克斯·迪海莱，他在恢复正常的士兵的肠道内分离出了噬菌体，可以非常有效杀死痢疾杆菌。所以他就想，是不是可以用噬菌体治疗由痢疾杆菌导致的感染。三年以后，也就是年，噬菌体制剂首次被用在战场上感染痢疾的士兵体内，获得了非常好的效果。
▲左：费利克斯·迪海莱于年获得列文虎克奖章
右：格鲁吉亚第比利斯研究所的标志
于是噬菌体疗法进入了一个非常兴盛的时期。因为当时细菌感染是非常恐怖的一类疾病，有很高的致死率，噬菌体便成为了一个非常有效对付细菌感染的方法。
年，费利克斯·迪海莱应斯大林之邀入境苏联，到达了格鲁吉亚的第比利斯，与他的老相识乔治·叶利亚瓦（GeorgeEliava）一同，开始在第比利斯研究所工作，开展了噬菌体治疗的临床研究。
至今，第比利斯仍然是国际上噬菌体临床治疗中心之一，费利克斯·迪海莱也成为噬菌体疗法产业化的先驱。
我国在早年也有噬菌体治疗的案例。年，上海钢铁工人邱财康因为一次炼钢事故，导致全身大面积烧伤，严重破坏了皮肤免疫器官。之后各种细菌在病人身上定植，其中有一类细菌非常难以治疗，就是铜绿假单胞菌，也叫作绿脓杆菌。
▲左：余贺教授
中、右：电影《春满人间》
当时感染绿脓杆菌的邱财康已经生命垂危，医院集中了所有著名的内外科专家，还请来细菌专家余贺教授会诊。余贺教授是我国早期一位非常有名的微生物学家，他带领医生从病人的体内分离绿脓杆菌，从环境里寻找绿脓杆菌的噬菌体，最后成功分离出能清除掉绿脓杆菌的噬菌体。这个故事也被拍成了一部电影，叫《春满人间》，现在仍然可以在网上找到。
▲左：亚历山大·弗莱明
右：超级神药青霉素的发现
年，亚历山大·弗莱明发现了青霉素，这是人类发展抗生素历史上的一个里程碑。青霉素是一种由真菌分泌的化合物，对于细菌，抗生素的治疗有很好的效果，而且非常容易实现大规模工业化生产，因此噬菌体疗法也渐入衰退。
细菌可以产生抗生素，必然也有能够对抗抗生素的机制。时间来到了21世纪，一方面，抗生素的大规模使用促使耐药机制在细菌之间广泛传播，催生了耐药菌的大量出现。另一方面，我们对于新抗生素的发现却远远滞后耐药菌产生的速度，这使得耐药菌在临床上频繁出现。
▲抗生素的困境
世界卫生组织对这一情况进行了预测，如果这一现象不加以控制，到年，全球每年将会有万人死于超级耐药菌的感染，中国每年将会有万人因此死亡。
近两年，因为耐药菌在临床上出现的频次越来越多，噬菌体疗法渐渐又有了复兴的趋势。年，一对美国夫妇去埃及旅游，丈夫感染上一种恐怖的超级耐药菌，叫鲍曼不动杆菌。
经过多方治疗，所有临床用到的抗生素都已经用过了，仍然无法扼制他体内的鲍曼不动杆菌。
幸运的是，他的夫人是一位研究噬菌体的生物学家，她就紧急采用噬菌体疗法，通过FDA的审批，用鲍曼不动杆菌的噬菌体对她的丈夫进行救治，成功把她的丈夫挽救回来。
▲左：脓肿分支杆菌噬菌体
右：IsabelleHoldaway
上图照片中间的小女孩叫IsabelleHoldaway，她是一个肺纤维化病患者，因为双肺移植，她服用了大量的免疫抑制剂，导致肺部感染了脓肿分支杆菌，后期甚至全身分布，让她身体状况每况愈下。
当时微生物学家决定采用噬菌体疗法，找到脓肿分支杆菌噬菌体来治疗分支杆菌的感染。从环境中分离到噬菌体后发现，脓肿分支杆菌噬菌体的杀菌效果并不是那么的理想，所以又对这个噬菌体进行了改造，增强了它杀菌的活性，然后应用到临床上。
经过6个月的治疗，Isabelle体内脓肿分支杆菌的感染被成功控制，这是国际上首次将改造后的噬菌体用于细菌感染的治疗。
任重而道远
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现在我们有一个问题，噬菌体对人体是安全的吗？一方面，噬菌体应用到临床治疗已经有年的历史了，到目前为止，有几千例噬菌体治疗的案例，我们仍未发现治疗过程中有明显的副作用。
▲生态安全性
另一方面，人体肠道中也有大量的噬菌体存在。据估计，每天有大约上百亿个噬菌体颗粒通过肠道进入人体。到目前为止，我们并没有发现这一过程对人体的健康造成伤害。
▲动物机体*理安全性
我们实验室也很