人类疾病每每伴有着反常的细胞范例和细胞形态。单细胞和空间转录组能让咱们懂得繁杂机关的细胞构成和分子特性。人临了呼吸性细支气管（Terminalrespiratorybronchial,TRB）是气道和肺泡的承接处，其长度小于2mm，直径小于1mm的气管，参加很多呼吸系统疾病的产生进展，如慢性障碍性肺疾病、特发性肺纤维化。当前TRB的细胞和分子机制仍旧是未知的。
来自杜克大学的Kadur协商团队在Nature杂志上发布一篇题为Humandistallungmapsandlineagehierarchiesrevealabipotentprogenitor的文章，该团队经过单细胞转录组（scRNA-seq）和空间转录组（spatialtranscriptomic，ST）展示人肺近端气道、远端气道及肺泡细胞构成，远端气道及肺泡机关存在一群来自2型肺泡细胞（AT2）分裂的0型肺泡细胞（AT0），且AT0是一个双能祖细胞。在COPD、IPF和急性肺损伤中，AT0可以分裂为1型肺泡细胞（AT1）和TRB渗透细胞（TRB-SCs）。
经过对三名供体的显微剖解肺机关ST剖析，该团队觉察近端气道有9个细胞簇，远端肺有7个细胞簇。随后该团队从肺机关中剖解远端气道（直径小于1mm，与肺泡相接），举办scRNA-seq剖析。该团队凭借SFTPB抒发（SFTPB+和SFTPB-细胞）考察到18个不同的上皮细胞簇。SFTPB-细胞群位于近端气道，该细胞群中MUC5AC,MSLN和MUC13转录本被富集。而SFTPB+细胞群位于远端气道，首要富集SFTPB,SFTPA1,SFTPA2,SCGB3A2,RNASE1和NAPSA转录本。
协商者进一步觉察SFTPB+SCGB3A2+SCGB1A1-细胞是TRB稀奇的，界说为TRB-SCs。SFTPB+SCGB3A2+SCGB1A1+细胞位于远端气道的近端到临了细支气管，界说为pre-TB-SCs。TRB-SCs和pre-TB-SCs抒发很多调控体液均衡的卵白（CFTR,SCNN1G和SCNN1B）和VGFR记号。通路富集觉察TRB-SCs具备免疫调整功效，如炎症应答、TNF记号和抗原加工递呈。SFTPB+,SCGB3A2+SFTPC+细胞位于呼吸性细支气管（respiratorybronchioles，RB）的肺泡隔，该细胞转录调控因子与AT2基础一致，且转录抒发谱与AT1和AT2相似，是以该群细胞界说为0型肺泡上皮细胞（AT0）。协商者还觉察一群渗透-纤毛杂合细胞，共抒发SCGB3A2、SFTPB和FOXJ1，与分裂的纤毛细胞（deuterosomal）不同，界说为SCGB3A2-CCs。协商者判断了4个亚群基细胞（basalcells，BC），第一亚群相似气道BC，抒发TP63,KRT5,KRT17和IL33；第二亚群相似分裂的BC，低抒发TP63，高抒发渗透细胞记号卵白LTF,SCGB1A1andSOX21；凭借KRT5抒发界说distal-BC1（SFTPB+KRT5+）和distal-BC2（SFTPB+KRT5-）2个亚群BC。离体体内模子协商发下，distal-BC1和distal-BC2保持了各自特性基因抒发，然则两群细胞的克隆孕育无显著差别；来自远端气道的KRT5lowSFTPB+RNASE1+BC与体内协商一致。气-液界面（air–liquidinterface，ALI）分裂培植觉察近端和远端BC孕育管腔分裂细胞、上皮厚度和纤毛长度与体内一致。协商者判断了1个奇特的LGR5+fibroblasts，定位于气道亚上皮间质细胞，通路富集剖析觉察WNT,PDGF,BDNFandTGFβ记号通路被显著富集。进一步剖析觉察LGR5+fibroblasts渗透FGF(FGF2,FGF7,FGF10andFGF14),BMP(BMP2,BMP4,BMP5andBMP7)和WNT通路配体，影响于distal-BC-1,distal-BC-2和TRB-SCs对应的同源受体（FGFR2andFGFR3;BMPR1BandBMPR2;FZD6）传送记号。distal-BC-1,distal-BC-2和TRB-SCs抒发PDGF配体，影响于LGR5+fibroblasts对应的受体启动记号级联反映。双向记号以LGR5+fibroblasts和distal-BC-1、distal-BC-2、TRB-SCs为中间。进一步觉察LGR5+fibroblasts具备奇特的转录调控影响，LGR5+fibroblasts与diatal-BC共培植，可以撑持BC的成长并保持分子特性基因抒发；LGR5+fibroblasts与AT2共培植可以保持AT2特性基因抒发。协商者行使算法觉察AT0是AT2分裂为AT1和TRB-SCs细胞的一个刹时形态。该团队取消AT2细胞成长和保持一定因子觉察，取消EGF能保持AT2变化到AT0形态（SCGB3A2、SFTPC、SFTPB），类器官样式从囊状慢慢变动成多腔囊状布局，细胞从AT2变化为AT0形态再分裂为TRB-SCs；EGFR抵制剂（erlotinib）管教也考察到如同的变化。协商者进一步经过EGFR下游抵制剂管教（BAY73-；PD）离别阻断RAF和MEK记号，AT2细胞慢慢抒发SCGB3A2。
AT2到AT1分裂培植历程觉察存在AT0，共抒发SCGB3A2,SFTPC和HTI-56；通太低抒发HTI-56分选出AT0细胞，增加血清分裂为AT1，取消EGF因子分裂为TRB-SCs。意思的是AT0可以不断增殖但不能分裂为AT2。不同前提培植的AT2类器官scRNA-seq剖析觉察存在AT0、AT1和TRB-SC；以体内AT0做为对比，增加血清分裂的AT1或取消EGF分裂的TRB-SCs转录抒发谱的联系性离别为0.55和0.41。成绩说明AT2能赢得一个双能的AT0形态，进而分裂为AT1和TRB-SCs。
该团队经过snRNA-seq进一步剖析觉察，食蟹猴肺远端机关存在TRB-SCs(SCGB3A2+SFTPB+SCGB1A1-)、AT0(SCGB3A2+SFTPC+)、pre-TB-SCs(SCGB3A2+SFTPB+SCGB1A1+)、AT2、AT2、CC和渗透细胞。意思的是，猴AT1中不抒发SFTPB。恒河猴肺机关中也觉察定位于TRB的TRB-SCs,distal-BC-1和distal-BC-2和AT0。别的SCGB3A2+SFTPB+细胞是远端气道稀奇的。博来霉素引诱恒河猴肺部损伤模子中，远端肺泡囊中AT2能敏捷变动成AT0。在急性肺损伤、COPD和IPF患者损伤肺泡机关也觉察AT0（SCGB3A2+SFTPC+SFTPB+），成绩提醒肺损伤后肺泡囊浮现AT0以应对肺损伤；在IPF患者肺机关也探测到TRB-SCs细胞。在轻度纤维化地区，与AT2细胞相邻并散在散布的AT0细胞占较量多。TRB-SC样细胞则首要位于严峻纤维化地区，相似“细支气管化地区”。在部份地区还考察到AT2变化为AT0形态，并再次分裂为TRB-SCs。急性肺损伤切片中，AT0抒发Ki67，提醒AT0处于增殖。总的来讲，这项协商展示了灵长类动物临了呼吸性细支气管气道及肺泡AT2在急迫形态下变动成AT0，该细胞凭借方圆处境离别变动成AT1s或TRB-SCs。鉴于临了呼吸性细支气管在正凡人肺稳态和慢性疾病中的关键影响，将来理当偏重对该布局举办协商以提议更常看法。
往期出色链接：铜经过靶向脂酰化TCA轮回卵白引诱细胞牺牲布满性大B细胞淋巴瘤基因和功效的启动成分miR-调控Kupffer细胞极化表现抗肝细胞癌的影响CRISPR挑选展示抵制PSTK启动肝癌细胞化疗介导的铁牺牲高氧引诱损伤对小鼠肺发育的单细胞转录组学剖析Hif-1α抵制心肌梗死后ROS引诱的心肌成纤维细胞增殖CCL7经过招募cDC1起到对非小细胞肺癌的医治影响
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