特发性肺纤维化
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呼吸重症星期二
PULMONOLOGYTUESDAY
EPISODE
AmJRespirCritCareMed单核细胞计数可用于预测IPF预后吗？
Chest病*感染增加IPF的风险吗？
SciRep西地那非联合抗纤维化治疗IPF更好吗？
特发性肺纤维化
特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis）是特发性间质性肺炎中最常见的类型。特发性肺纤维化是指自发出现的、特定形式的、慢性纤维性肺炎，局限于肺部。大多数呈散发，也有家族性病例的报道，如家族性肺纤维化、Hermansky-Pudlak综合征和短端粒综合征。危险因素包括吸烟、粉尘接触（石棉、二氧化硅和其他烟雾蒸汽或霉菌）、药物接触（胺碘酮、博来霉素、呋喃妥因）、自身免疫性疾病等。特发性纤维化通常在≥60岁时发病，多数有吸烟史，主诉为数月间逐渐出现的劳力性呼吸困难和干咳，乏力、发热、肌痛和关节痛少见。除了高分辨率CT、肺活检和肺功能检查外，没有实验室检查对诊断此病有特异性。
特发性肺纤维化及其治疗，详见《第12期呼吸重症星期二》、《第62期呼吸重症星期二》和《第期呼吸重症星期二》。
特发性肺纤维化疾病特点
慢性超敏性肺炎和IPF患者的呼吸道微生物菌群的区别
《前瞻性队列研究：慢性超敏性肺炎和特发性肺纤维化患者的呼吸道微生物菌群的区别》AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine，年2月(1)
慢性超敏性肺炎（CHP）是反复接触吸入抗原和致敏后出现的一种情况。该研究旨在比较慢性超敏性肺炎、特发性肺纤维化和对照组的呼吸道微生物菌群特点。作者前瞻性地招募了例慢性超敏性肺炎、45例特发性纤维化和28例对照组患者。
虽然慢性超敏性肺炎和特发性肺纤维化患者呼吸道微生物都包括厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）。然而，在特发性纤维化的患者中，厚壁菌门占主导地位，变形菌门显著低于慢性超敏性肺炎患者。慢性超敏性肺炎患者中葡萄球菌增加，特发性肺纤维化患者中放线菌和韦荣球菌增加。总得来说，菌群负荷在特发性纤维化的患者中最高，慢性超敏性肺炎患者次之，对照组最少。与特发性肺纤维化不同，慢性超敏性肺炎中菌群负荷与存活率之间没有关系。
结论：慢性超敏性肺炎患者下气道的微生物分布与特发性肺纤维化患者不同，但是慢性超敏性肺炎患者的菌群负荷不能用于预测生存。
IPF患者中家庭肺活量测定法的准确性
《INMARK研究：特发性肺纤维化患者的家庭肺活量测定》EuropeanRespiratoryJournal，年7月(2)
该研究旨在调查家庭肺活量测定法作为特发性肺纤维化患者肺功能下降指标的可行性和有效性。入组的例患者随机接受尼达尼布或安慰剂12周，随后接受40周的开放标签尼达尼布治疗，要求患者每周进行一次家庭肺活量测定。
每周家庭肺活量测定的依从性随着时间的推移而下降，但仍保持在75%以上。家庭肺活量测定的肺活量变异性比临床测量值更大。总得来说，家庭和临床测定的肺活量之间可以观察到很强的相关性，但肺活量变化率之间的相关性很弱。
结论：家庭肺活量测定法是一种可行的肺功能测定方法，但家庭测定法估计的肺活量下降率/变化率与临床测定法相关性较差。
病*感染增加IPF发病风险
《荟萃分析：病*感染增加特发性肺纤维化的风险》Chest，年5月(3)
特发性肺纤维化的确切病因尚不清楚，病*感染可能触发或加重特发性肺纤维化。这篇荟萃分析定量的评估了病*感染在特发性肺纤维化起病、进展中的作用。作者分了来自10个国家、20项病例对照研究、共有名参与者的数据。
病*感染可显著增加特发性肺纤维化的风险（风险比3.48；P=.），但与特发性肺纤维化的加重无关。除6型人疱疹病*（HHV-6）外，所有分析的病*，包括EB病*、巨细胞病*、7型人疱疹病*（HHV-7）和8型人疱疹病*（HHV-8）均与特发性肺纤维化发生风险升高相关。
结论：存在持续性或慢性病*感染，显著增加特发性肺纤维化的风险，但不会诱发急性加重。病*感染可能是特发性肺纤维化的一个潜在危险因素。
特发性肺纤维化预后相关因素
单核细胞计数可用于预测IPF预后
《4项临床研究的汇总分析：单核细胞计数作为特发性肺纤维化患者的预后生物标志物》AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine，年7月(4)
目前仍缺乏简单、成本低、效益高的生物标志物预测特发性肺纤维化的预后。该研究回顾性合并分析4个III期、安慰剂对照研究中的例患者数据，目的是评价单核细胞计数作为特发性肺纤维化预后的生物学标志物的意义。这4项研究分别是：ASCEND研究、2个CAPACITY研究和INSPIRE研究。
按基线单核细胞计数，可分为0.60×10^9/L、0.60~0.95×10^9/L、≥0.95×10^9/L三个亚组。相对于单核细胞计数0.60×10^9/L的亚组患者而言，单核细胞计数升高（0.6～0.95或≥0.95×10^9/L）的患者疾病进展风险、全因住院风险和全因死亡风险均升高。单核细胞计数的1年的变化与预后无关，而且不受治疗干预的影响。
结论：在特发性肺纤维化患者中，单核细胞计数升高与疾病进展、住院和死亡风险增加相关。单核细胞计数可能是一种简单而廉价的预后生物标志物。
IPF急性加重的预后预测模型
《多中心回顾性队列研究：特发性肺纤维化急性加重的预后预测模型》ScientificReport，年4月(5)
特发性肺纤维化急性加重与预后直接相关，这项回顾性研究包括例、首次发作的、特发性肺纤维化急性加重患者，目的是确定预后因素并建立预后分类模型。
多因素分析显示，急性发作前12个月内预测用力肺活量百分比低（基线FVC%）、以及急性发作时氧合指数（PaO2/FiO2比值）低是死亡的独立预测因子。如果预测值低于结点则为1分，根据总评分将患者分为高危、中危、低危，这三组的90天累计生存率分别为83.3%、66.2%、22.2%。基于急性发作时，使用基线用力肺活量百分比合氧合指数建立的、决策树模型也可将患者分为高危、中危、低危3组，急性发作后天累积生存率分别为84.1%、64.3%和24.0%。以上两个模型的C指数分别为0.和0.。
结论：研究创建的预后预测模型可以指导临床医生确定治疗策略。
特发性肺纤维化的治疗
除了吸氧、疫苗接种等支持治疗以外，目前没有可以治愈特发性肺纤维化的药物。尼达尼布（酪氨酸激酶受体阻滞剂，nintedanib）和吡非尼酮（TGFβ抑制剂，pirfenidone）似乎可以延缓疾病进展、降低死亡率。晚期伴有肺动脉高压时，使用曲前列尼尔（前列腺素类似物，treprostinil）、西地那非（磷酸二酯酶抑制剂，sildenafil）有时有益。应尽早进行移植评估。
肺CXCR4表达可预测吡非尼酮疗效
《肺CXCR4表达的临床分子影像学预测吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的预后》Chest，年3月(6)
有研究认为4型趋化因子受体（ChemokineReceptor4，CXCR4）的表达上调可能预示着特发性肺纤维化的结局。该研究讨论了肺部CXCR4表达是否可以作为疾病活动性的生物标志物，预测吡非尼酮靶向治疗的反应和预后。作者采用肺组织免疫组化、肺泡灌洗液RT-PCR检测、PET/CT扫描分析了CXCR4表达。
至少随访12个月，免疫组化提示肺组织纤维变性重塑区域上皮细胞和巨噬细胞中有CXCR4高表达；PET/CT显示CXCR4在肺纤维化区域上调。吡非尼酮治疗开始后6周，CXCR4高信号则12个月后用力肺活量更差。多元回归分析显示，PET/CT扫描中CXCR4信号是唯一的、长期预后预测因子。
结论：靶向CXCR4的PET显像可识别吡非尼酮治疗后疾病活动并预测预后。它可能成为未来个性化指导抗纤维化药物使用的生物标志物。
抗纤维化治疗可降低IPF的死亡和急性加重风险
《系统综述和荟萃分析：抗纤维化治疗对特发性肺纤维化死亡率和急性加重的影响》Chest，年7月(7)
尼达尼布（Nintedanib，酪氨酸激酶受体阻滞剂）和吡非尼酮（Pirfenidone，TGFβ抑制剂）是目前被FDA批准的可能延缓肺纤维化疾病进展的两种抗纤维化药物。这篇系统综述和荟萃分析讨论了抗纤维化治疗是否能降低肺纤维化患者死亡和急性加重的风险。作者共纳入26项研究、例患者的数据。
抗纤维化治疗与全因死亡风险降低相关，风险比为0.55，这种效应在其他亚组分析中是一致的，包括按研究类型分层、偏倚风险、随访时间和抗纤维化亚型。抗纤维化治疗也降低了急性加重的风险，风险比为0.63。在不同研究类型的亚组分析中，尼达尼布对急性加重风险的影响是一致的，而吡非尼酮的影响则不同。
结论：抗纤维化治疗似乎可以降低肺纤维化的全因死亡和急性加重风险。
PPI不影响IPF的死亡或住院风险
《基于人群的队列研究：质子泵抑制剂在特发性肺纤维化中的有效性》Chest，年2月(8)
胃食管反流病是特发性肺纤维化常见的合并症，可能促进其进展；因此质子泵抑制剂被认为是特发性肺纤维化的潜在治疗选择。这项基于人群的队列研究使用英国临床实践研究数据库，纳入了～年诊断为特发性肺纤维化的患者共人，其中一半是质子泵抑制剂使用者。
所有患者的中位生存期为2.8年，质子泵抑制剂使用者的全因死亡风险没有显著升高或降低，呼吸相关死亡风险或呼吸相关住院风险也没有统计学变化。
结论：质子泵抑制剂的使用与死亡风险或住院风险降低无关。由于这是一项真实世界的研究，可以避免先前研究中存在的时间偏倚，因此作者认为质子泵抑制剂并不不像一些研究或指南推荐的那样有用。
西地那非联合抗纤维化治疗不影响IPF预后
《真实世界的研究：西地那非联合抗纤维化药物治疗特发性肺纤维化的疗效》ScientificReport，年9月(9)
西地那非是一种磷酸二酯酶-5抑制剂，用于治疗特发性肺动脉高压，这项真实世界的研究讨论了西地那非联合抗纤维化药物对特发性肺纤维化患者临床结局的影响。研究中包括了例特发性肺纤维化患者，其中66例联用西地那非。患者平均年龄为69.5岁，其中80.4%为男性，平均用力肺活量是预测值的51%，弥散功能是预测值的29.5%。
联合西地那非组和不联合西地那非组的用力肺活量年下降率没有差异，分别为-mL/年和-mL/年（P=0.）。在校正合并症和肺动脉高压后，西地那非对全因死亡率、住院率或急性加重均无显著影响。
结论：西地那非联合抗纤维化治疗对特发性肺纤维化的临床结果没有显著影响。
转化生长因子β2和β3亚型驱动肺纤维化
《基础研究：转化生长因子β2和β3亚型驱动肺纤维化》ScienceTranslationalMedicine，年8月(10)
转化生长因子-β（TGFβ）是纤维形成的关键驱动因子。哺乳动物中的三种TGFβ亚型（β1、β2和β3），在胚胎发育中具有不同的功能；TGFβ2和TGFβ3的出生后病理作用和激活机制尚未明确。这项研究中作者发现TGFβ2和β3的机制激活。
与TGFβ1不同，与健康对照组织相比，TGFβ2和TGFβ3在肺纤维化、和肝纤维化组织中的表达增加。因此，TGFβ2和TGFβ3可能在纤维化中发挥病理作用。在小鼠模型的研究中，选择性敲除TGFβ亚型、或使用TGFβ选择性抑制剂证明了TGFβ2和TGFβ3独立的参与了纤维化的进展；而且选择性TGFβ2和TGFβ3抑制不会导致广泛的TGFβ抑制后所观察到的炎症增加等副作用。
结论：在保留TGFβ1的同时，抑制TGFβ2和/或TGFβ3可以缓解纤维化，而不存在与非选择性的TGFβ阻断相关的副作用。
参考文献
1. InvernizziR,WuBG,BarnettJ,GhaiP,KingstonS,HewittRJ,etal.TheRespiratoryMicrobiomeinChronicHypersensitivityPneumonitisIsDistinctfromThatofIdiopathicPulmonaryFibrosis.AmJRespirCritCareMed.;(3):-47.
2. NothI,CottinV,ChaudhuriN,CorteTJ,JohannsonKA,WijsenbeekM,etal.Homespirometryinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis:datafromtheINMARKtrial.EurRespirJ.;58(1).
3. ShengG,ChenP,WeiY,YueH,ChuJ,ZhaoJ,etal.ViralInfectionIncreasestheRiskofIdiopathicPulmonaryFibrosis:AMeta-Analysis.Chest.;(5):5-87.
4. KreuterM,LeeJS,TzouvelekisA,OldhamJM,MolyneauxPL,WeyckerD,etal.MonocyteCountasaPrognosticBiomarkerinPatientswithIdiopathicPulmonaryFibrosis.AmJRespirCritCareMed.;(1):74-81.
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6. DerlinT,JaegerB,JonigkD,ApelRM,FreiseJ,ShinHO,etal.ClinicalMolecularImagingofPulmonaryCXCR4ExpressiontoPredictOut