间质性肺疾病(ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为基本病理表现，以活动性呼吸困难、影像学提示弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。
近年来，随着医学各种检查技术的不断发展，尤其是肺部影像学如高分辨CT在临床中广泛应用，提高了ILD患者早期诊断准确率，但ILD治疗并未取得实质性进展，部分患者的预后差，死亡率高。
早期诊断和治疗可改善患者预后，故目前除临床已用于ILD诊断的肺CT、肺功能、血气分析、支气管镜及肺活检等手段外，与ILD疾病发展及转归有关的血清学检测亦成为研究热点，其中涎液化糖链抗原-6（KL-6）被认为是非常具有前景的血清学指标，目前较多研究认为KL-6与ILD病变的发生、进展、药物疗效及预后均有明显相关性。
KL-6的结构
年，Kohno等首次使用人肺腺癌VMRC-LCR细胞系免疫BALB/c小鼠，提取出能识别KL-6的单克隆抗体IgG1，从而使KL-6相关研究得以进行。最初有关KL-6的研究主要针对其与肿瘤发生发展的相关性，年国际第三届肺肿瘤与分化抗原研讨会正式将其归类为由muc1基因编码的黏蛋白1第9组分化抗原。
KL-6是一种跨膜高分子量黏蛋白，含有分子量约为KD的唾液酸化糖链,该糖链主要是由20个氨基酸残基组成的串联重复序列，具有被特异性抗体识别的空间结构表位。KL-6在肺支气管上皮的膜表面二硫键处形成肺支气管上皮被覆液，主要表达于Ⅱ型肺泡细胞和支气管上皮细胞的细胞质和胞膜，部分表达于细支气管基底细胞和Clara细胞的细胞质及支气管腺体，胰腺、胃及乳腺等器官组织的上皮细胞亦有部分表达。
KL-6在间质性肺疾病中的作用机制
既往研究显示,高水平的KL-6表达可能与肿瘤、部分新生儿肺部疾病、ILD及其恶化、急性肺损伤等疾病相关，但其生物学功能和致病机制尚未完全清楚。现有研究认为其参与肺部病变的机制可能包括以下几点：(1)机体正常表达的KL-6对肺部组织具有保护作用，其糖基化侧链为保持支气管上皮的润滑提供了亲水环境，形成了以多肽为核心，糖侧链为分支的刷样结构，从而清除肺内异物及致病菌，并阻止一些有害降解酶对肺部组织的损害;(2)参与免疫应答，KL-6抗体诱导的黏蛋白1能修复细胞表面蛋白，提高杀伤细胞的细胞*性，从而增加效应细胞的趋化性，有助于杀死肿瘤细胞;(3)促进成纤维细胞的增殖和迁徙，抑制细胞凋亡，加重肺纤维化发展。
尽管近年来大量研究发现，血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的KL-6水平对于不同类型ILD的临床诊断、疗效评价和转归预测均具有重要参考价值，并明显优于目前常用的表面活性蛋白A（SP-A）、SP-D等指标；且免疫组织化学研究提示，血清KL-6水平可作为肺泡上皮细胞破坏和再生的指标［5］,但其在ILD中的作用机制仍不明确。目前认为，KL-6促进成纤维细胞增殖迁徙、抑制细胞凋亡及参与免疫应答均可能在ILD的发病中起作用。ILD患者Ⅱ型肺泡上皮细胞显著增生，导致肺泡表面的KL-6表达增多，同时肺泡基底膜的损伤导致血管渗透性增加，使KL-6进入到血液中从而可被检测到。
KL-6在间质性肺疾病诊疗中的价值
ILD目前尚无有效的特异性治疗方案，一般预后差，而急性进展型ILD则预后更差，早期诊断和治疗将有可能改善此类患者预后。近年研究发现，KL-6在ILD早期诊断及病变程度、疾病的预后评价中均有重要价值。研究证实KL-6在多种ILD患者血清中均明显升高，包括IPF、CTD-ILD、过敏性肺炎、放射性肺炎、药物诱导性ILD、急性呼吸窘迫综合征、肺结节病及肺泡蛋白沉积症等。
可早期诊断并提示病变程度
大部分ILD患者呈隐匿性发病，在出现明显的肺部表现前很长时间可能并无临床症状。确诊ILD的金标准是肺活检，但因其为有创操作，临床工作中很少采用，即使是高分辨CT和支气管镜检查，也因其高放射线和技术操作的复杂性而很少用于早期或亚临床ILD诊断
预测疾病转归
目前较多研究均发现KL-6与ILD的病变程度具有一定相关性，并预示其与ILD疾病转归有关。Hamai等［20］同时检测ILD患者基质金属蛋白酶-7(MMP-7)、趋化因子配体18、KL-6、SP-A和SP-D，结果显示血清KL-6和MMP-7水平升高与ILD患者不良预后明显相关，且两者联合检测可提高对疾病预后的预测价值。Sokai等的研究结果同样显示了KL-6对ILD疾病转归的预测价值，该研究随诊76例ILD患者6个月血清KL-6水平，KL-6升高与患者血气分析中用力肺活量百分比及CO弥散量百分比显著相关，且其升高是患者死亡的独立预测因素。Yokoyama等发现血清KL-6≥U/ml的IPF患者平均生存期明显低于KL-6＜U/ml的IPF患者（分别为18个月和36个月），提示KL-6可作为预测IPF患者预后的血清标志物，KL-6水平越高则预后越差。
KL-6与结缔组织病相关间质性肺疾病
CTD-ILD是CTD患者的不良预后因素，CTD-ILD患者的肺部表现常呈隐匿性进展，且易被CTD原发病症状掩盖，当出现临床表现时往往肺部病变已比较严重，导致治疗效果欠佳，预后不良。目前有关KL-6在CTD-ILD中的研究陆续被报道，研究最多的是系统性硬化症（SSc）合并ILD，另外RA、混合性结缔组织病、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）及系统性血管炎等CTD-ILD均有关于KL-6研究的报道。KL-6在CTD-ILD中的作用与原发ILD相似，且KL-6的升高可早于肺部影像学的改变。
基于大量KL-6与ILD相关性的研究，目前认为血清KL-6升高可协助ILD早期诊断、反映病变的程度及转归；特别是对于CTD患者，血清KL-6检测可用于鉴别是否合并ILD,因肺部细菌感染患者一般KL-6并不高，故同时可以和肺部感染相鉴别。虽然目前有关KL-6在疾病中的作用机制尚不十分明确，且除ILD外，其升高还见于多种其他疾病，但由于KL-6检测具有快速、简易经济、可重复性及无创等特点，优于高分辨肺CT、肺泡灌洗及肺活检等经典的方法，临床中血清及BALF的KL-6水平检测将有望成为ILD的新型标志物。
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