文
菠萝
（一）
最近在朋友圈看到招募信息，才发现菠萝的老东家，诺华制药的ACZ（药品名canakinumab，卡那奴单抗）已经在国内开展临床试验了（代号为CANOPY-1）。试验在全球招募多人，目前在中国有多个中心正在入组非小细胞肺癌晚期一线患者（信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”）。
这个研究是针对晚期非小细胞肺癌的，试验设计看起来让人眼前一亮：
对照组：K药+化疗+安慰剂
试验组：K药+化疗+ACZ
看到这个设计，我有两个直观的感觉：
第一，对参与的患者是好消息。
第二，诺华对ACZ真有信心。
大家经常以为临床试验对照组就是纯粹安慰剂，其实并不是。对于癌症治疗而言，通常的对照组，就是使用当前的标准疗法。而这次研究的对照组，居然是“K药+化疗+安慰剂”！
大家可能知道，K药+化疗在临床研究中效果很不错，是现在非小细胞肺癌一线治疗中的主流选择之一。（延伸阅读：再下一城！K药领衔中国肺癌一线治疗！）
在中国，免疫药物治疗肺癌在中国并没有进医保，所以K药+化疗的组合疗法虽然是个好选择，但是价格因素仍然需要考量。而这次临床试验对照组就是“K药+化疗+安慰剂”，即使被随机到对照组，也可以获得免费赠药的机会。这本身就是目前最好的选择之一。
同时，这个设计也看出药厂很有信心，或者说野心。
K药+化疗的临床试验显示，这个组合能大幅提高一部分非小细胞肺癌的生存期。因此，想要战胜这个对照组，非常不容易，投入很大，风险很高。当然，如果真的成功了，市场将很大，对患者是好消息，对药厂更是重大利好。
信心归信心，试验还得慢慢做，最终结果如何，我们拭目以待。
说了这么多，ACZ到底是个啥药？药厂为什么愿意冒这么大风险？
今天，就和大家聊聊它背后的科学，和一个无心插柳的故事。
（二）
纵观科学史，很多的重大突破，其实都是意外发现的。比如青霉素，就是因为做完实验忘记洗盘子搞出来的。做试验的人都知道，做好科研不仅需要智慧，还需要运气。
年肿瘤研究领域最神奇的意外发现之一，就是ACZ。
简单地说，ACZ是一种新型的“消炎药”。它是针对IL-1?蛋白的靶向药物，本来是被开发来治疗心血管疾病的。
IL-1?是一个重要的调节免疫系统的蛋白，活性过高的话，可能导致各种心血管问题，比如动脉硬化。所以科学家开发了ACZ来阻断IL-1?活性，抑制炎症发生，希望改善患者的心血管状况。为了验证它治疗心血管疾病的效果，诺华下了血本，在III期临床试验中招募了超过名患者！成为公司研发史上规模最大，持续时间最久，花费最高的临床试验之一。
试验算是成功了，因为与对照组相比，使用ACZ的患者心脏病发作风险下降了24%，心血管死亡风险下降了10%。但真正让研究者大跌眼镜的，是在统计数据的时候，意外发现它居然有个“副作用”：大幅降低肺癌死亡风险！
使用ACZ的患者，肺癌发病率和死亡率都大幅下降。整体而言，使用新药的人，肺癌死亡率下降了高达77%！
这么多年来，还没有见过如此有效的肺癌预防药物。科学家都惊了，难道这个消炎药居然真能防癌？！
早期的临床数据中，还有两个细节值得一提：
ACZ本身的安全性是可控的。使用新药后出现副作用，尤其是严重副作用的患者比例与使用安慰剂的没有显著差别。作为一个心血管药物，本身对副作用的要求就要比抗癌药高很多。
看起来用药越多，效果越好。使用低剂量ACZ的患者，肺癌发病率下降了39%，而高剂量，下降了67%！这是个好现象，因为如果什么剂量效果都一样，就非常怀疑到底是不是这个药在起作用了。
所以无论安全性，还是有效性，看起来都很有希望。
虽然大家很兴奋，但由于最初这个试验并不是为了预防或治疗肺癌设计的，结论并不能%确定，更不能直接去申请上市。
所以才有了现在一系列专门针对肺癌的临床试验，包括前面提到的CANOPY-1，以及用于晚期肺癌二线的免疫治疗进展后ACZ联合化疗治疗（代号：NCT）；用于肺癌手术前的新辅助治疗（代号：NCT）；用于肺癌手术后的辅助治疗（代号：NCT）。
（三）
看到这里，大家肯定想问：ACZ和肺癌有啥关系？它到底是怎么起作用的呢？
目前，这背后的机制并不完全清楚，主流猜想是ACZ降低肺癌死亡率，不是通过防止癌细胞发生，而是抑制转移和进展。
最主要的证据，是ACZ起效太快了！
菠萝曾经多次说过，癌症的发生是很缓慢的。即使对于抽烟的人，从健康细胞到晚期肺癌也平均需要20年。而在最初的试验中，患者使用ACZ平均不到4年，肺癌死亡率就下降了77%。值得一提的是，这里面包含了大量的吸烟者！
有可能最合理的解释，是ACZ让很多体内本来已经有癌细胞的人，疾病进展（包括癌细胞转移）大大减慢，所以不带来死亡，甚至不能被检测到。
如果癌症不进展，也不致命，当然也就不再可怕了。
那ACZ抑制肺癌进展的原理是什么呢？
因为ACZ是IL-1?抑制剂，那肯定应该和IL-1?信号通路有关了。IL-1?信号通路和组织的炎症相关，而大家应该知道，慢性炎症和癌症发生有着密切的关系。
来源：诺华制药网站
不少研究显示，IL-1?在肺癌进展中有重要作用。比如，吸烟等因素会导致肺部炎症，激活IL-1?信号通路，长期以往，可能引起肺部纤维化和肺癌。另外，动物试验也证明，IL-1?对肿瘤新血管生成，癌细胞转移都有促进作用。
所以，目前认为，ACZ通过抑制IL-1?炎症通路，阻止了肺癌细胞的扩展和进展，从而降低肺癌患者死亡率。
当然，这还需要更多研究和临床证实，真相可能比这个复杂。但目前这是一个比较合理的猜想。
除了详细的作用机理，还有个特别重要的问题，那就是：为什么是肺癌？
一个有趣的现象，是ACZ虽然看起来显著降低了肺癌死亡率，对其它肿瘤类型却没有什么影响。是IL-1?通路对肺癌特别重要？还是试验人群碰巧肺癌风险高，所以预防效果明显？
这些问题都值得下一步的探索。
（四）
现在已经非常清楚，慢性炎症和多种癌症都有关系，比如肝炎可能导致肝癌，肠炎可能导致肠癌，胃炎可能导致胃癌，等等。
因此，通常使用各种抗炎药来降低患癌风险一直是个热门研究课题，也取得了一些成果。比如，消炎药阿司匹林被发现能降低一些人得结直肠癌的风险，因此有人长期服用低剂量阿司匹林来预防肠癌。
现在ACZ又往这个研究领域点了一把火，而且针对的还是癌症中的第一杀手：肺癌！
我非常期待这一系列临床试验的结果，因为无论用于早期癌症预防，还是中晚期癌症治疗，对患者而言意义都特别重大。
任何一个试验成功，都将是癌症预防和治疗领域的重磅新闻。非常值得期待！
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，医院就诊。
参考文献：
1.AntiinflammatoryTherapywithCanakinumabforAtheroscleroticDisease.NEnglJMed.Sep21;(12):-.
2.Effectofinterleukin-1βinhibitionwithcanakinumabonincidentlungcancerinpatientswiththerosclerosis:exploratoryresultsfromarandomised,double-blind,placebo-controlledtrial.Lancet.Oct21;():-.
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只要活得足够久，早晚都会得癌症？！
80后菠萝博士