来源：免E学苑
许多特发性间质性肺炎患者具有潜在的自身免疫性临床特征，但不符合结缔组织病（CTD）的诊断标准。为了对这类具有自身免疫特征的特发性间质性肺炎患者进行诊断命名和分类，由ERS和ATS成立的未分化结缔组织病相关性间质性肺疾病（CTD-ILD）工作组将其命名为“具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）”，主要用于描述在临床表现、血清学和（或）肺形态学方面提示存在潜在系统性自身免疫疾病，但目前不足以诊断为确切CTD-ILD的患者。IPAF具有其自身特点，不属于某一特定的CTD，也有别于特发性间质性肺炎。
IPAF的诊断标准
工作组提出诊断IPAF必须满足所有先决条件，且3个方面的表现中至少符合2个方面（每个方面至少1项特征）。具体见表1。
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临床表现
临床表现包括肺外症状和体征。出现以上肺外症状则提示潜在的CTD，但单独出现不足以确诊CTD。其中“技工手”、Gottron征等常见于抗合成酶抗体综合征和系统性硬化症-肌炎重叠综合征；指尖溃疡、掌部毛细血管扩张、雷诺现象、不明原因手指肿胀常见于系统性硬化症。
临床表现的诊断标准不包括特异性较低的症状，如关节痛、肌痛、体质量下降、脱发、光敏感、干燥症状（口眼干）等。值得一提的是，对肺外症状的评估需要综合病史、专科医师体格检查，而不能仅仅依靠患者主观陈述来判定。
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血清学表现
血清学表现包括与CTD密切相关的自身抗体，除外炎症相关的非特异性标志物（如ESR和C反应蛋白）。在健康人群或老年患者中，抗核抗体（ANA）可呈阳性、低滴度，表现为弥漫型、均质型或斑点型，当滴度≥1∶时可作为血清学诊断标准。ANA核仁型与着丝点型与系统性硬化症密切相关，不论滴度高低均列为血清学方面的诊断标准，因此需注意ANA的类型及滴度是否符合诊断标准。根据ANA测定指南，用间接免疫荧光法测定ANA结果更为准确。此外，类风湿因子高于2倍正常值上限时可作为血清学诊断标准。其他类型的自身抗体，只要为阳性，任何滴度均可作为血清学方面诊断标准之一。
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形态学表现
形态学的诊断标准包括3个方面，符合3个方面中的至少1项特征，则满足形态学诊断标准。
(1)高分辨率CT(HRCT)最常见的影像学表现为非特异性间质性肺炎(NSIP)。值得注意的是，普通型间质性肺炎(UIP)型并非IPAF的特征性形态学特点，因为单纯表现为UIP型的间质性肺炎患者在CTD中并不多见。影像学的UIP型不能除外IPAF的可能，但与NSIP、机化性肺炎(OP)和淋巴细胞性间质性肺炎型不同，UIP型与IPAF无直接相关性，未纳入诊断标准。
(2)HRCT的影像学类型与肺活检病理类型缺乏相关性，如HRCT表现为NSIP型，其病理学类型可能为NSIP型或UIP型或其他。与影像学UIP型类似，组织病理学UIP型在CTD中并不多见，也未纳入诊断标准。因此HRCT或者组织病理学上表现为UIP型的患者，若诊断为IPAF仍需满足所有先决条件及临床表现、血清学表现、形态学表现中的至少2个方面(每个方面至少1项)。
(3)出现胸腔多部位受累提示可能存在潜在的自身免疫疾病。气道病变常见于类风湿关节炎和干燥综合征患者，也见于其他CTD-ILD患者，可通过肺功能检查、HRCT等发现气道异常。肺血管病变，如肺动脉高压可能与系统性硬化或混合性结缔组织病有关，可通过心脏彩色多普勒超声或者右心导管检测肺动脉压。
研究进展
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人口学和临床特征
Oldham等对过去诊断为特发性间质性肺炎和未分化结缔组织病的例患者进行了回顾性分析，发现只有例(34%)患者符合IPAF诊断标准。这些IPAF患者的平均年龄为63.2岁，女性占52%，男性占48%，吸烟史患者占55%，雷诺现象(27.8%)最常见。与Oldham等研究不同的是，Chartrand等回顾性发现56例IPAF患者的平均年龄为55岁，女性占71%，男性占29%，吸烟史患者占32%。同样雷诺现象(39%)最常见。3项研究中IPAF患者平均年龄均在60岁以上，主要是女性占优势，仍然是雷诺现象最常见。通过归纳，可以发现炎性关节炎/晨僵≥60min和“技工手”也相对常见，手指末端皮肤溃疡非常少见。
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血清学特征
以上回顾性研究发现，IPAF患者更容易出现血清学异常。除Kelly等的研究外，其他研究均表明血清学异常中ANA≥1∶或核仁型、着丝点型任意滴度最常见，其次为抗SS-A阳性和类风湿因子正常值上限的2倍，抗Smith和抗Scl-70阳性较少见。值得一提的是，与皮肌炎相关的抗MDA-5阳性罕见，合并肺间质病变时往往预后不佳，死亡率高。
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形态学特征
Oldham等研究发现HRCT中NSIP型占31.9%，外科肺活检的病理类型中NSIP型、OP型分别占22.9%、16.9%。6项研究表明HRCT最常见的模式均为NSIP型。除2项研究中病理学类型OP型比NSIP型占优势，其他几项研究均观察到NSIP型最常见。诊断标准中HRCT或外科肺活检病理类型均除外UIP型，而UIP型是特发性间质性肺炎中最为常见的类型，不少回顾性研究发现形态学表现为UIP型的IPAF患者占一定比重，所以有学者建议将UIP列入形态学诊断标准中，值得商榷。次要病理表现“间质淋巴细胞浸润伴生发中心形成和弥漫性淋巴浆细胞浸润”在不少回顾性研究中均以不同频率出现。诊断标准中概念比较模糊，有学者指出应至少3个生发中心和淋巴细胞及≥40个浆细胞才符合该项标准，目前这一定义尚未达成共识。关于胸腔多部位受累，通过归纳发现，内源性气道病变和肺血管病变较为常见，心包病变最少见。“不明原因的气道病变或肺血管病变”还需要更多规范说明，比如“不明原因”是否包括吸烟史，如何通过肺功能、影像和/或病理学确定气道病变。另外，判断肺血管病变需要非侵入性检查如肺功能(提示DLCO下降)、心脏超声检查，还是侵入性检查如右心导管测定呢？肺血管病变与患者预后较差有关，因此明确肺血管病变具有重要意义。
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预后
Oldham等通过生存分析发现，IPAF患者的结局略好于特发性肺纤维化(IPF)患者，但比CTD-ILD患者差。非UIP-IPAF患者生存率与CTD-ILD患者相似(P=0.45)，而UIP-IPAF患者生存率与IPF患者相似(P=0.51)，多变量分析发现年龄和DLCO是IPAF患者死亡率增加的危险因素。Chung等还发现HRCT表现为蜂窝状和肺动脉扩张的IPAF患者生存率相对更低。Ahmad等研究表明IPAF组(83.6%)和IPF组(94.8%)的1年总生存率差异无统计学意义(P=0.05)。在IPAF患者中，HRCT的UIP型与患者生存率不相关，另外，13例(23%)患者通过甲褶微循环检查发现毛细血管袢异常，可能是系统性硬化症的早期表现。Ito等发现与单纯OP或NSIP重叠OP相比，年龄增加和HRCT的NSIP型与患者生存率下降相关。Dai等多变量分析后发现年龄、吸烟、抗RNP阳性及HRCT的OP型可作为生存率差的预测因素。
以下研究提示，与CTD-ILD分型(如UIP型、纤维化型NSIP等)相似，IPAF具有显著异质性，可能存在不同的亚型，从而导致预后不同。与特发性间质性肺炎相似，表现为UIP型的IPAF患者很可能预后不佳。如果能及早识别异质性和高危因素，对如何管理患者、指导治疗和改善预后有重要的临床价值。
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治疗
目前关于IPAF治疗的研究较少。Ahmad等报道的57例IPAF患者中56例接受了治疗，其中38例(67.9%)患者接受了糖皮质激素治疗，16例(28.6%)患者接受了免疫抑制剂治疗，仅有3例(5.4%)进行抗纤维化治疗。Chartrand等报道的IPAF患者大多数接受了免疫抑制治疗，其中81.8%接受糖皮质激素治疗，76.4%联合使用其他种类的免疫抑制剂，最常用的是吗替麦考酚酯。一项关于吗替麦考酚酯治疗IPAF的回顾性研究发现：与24例未用吗替麦考酚酯治疗患者相比，吗替麦考酚酯可以减缓HRCT表现为肺内磨玻璃密度影为主、网格影较少的患者病情进展，可能使IPAF患者获益。
那么，治疗IPAF患者应倾向于类似CTD-ILD的激素联合免疫抑制剂法，还是IPF的抗纤维化疗法，可能与其形态学特征密切相关。根据患者的HRCT和病理类型综合分析，如NSIP型可能对免疫抑制剂疗法更有效，UIP型可能更倾向于抗纤维化疗法，暂时经验性按照以往自身免疫性疾病做出临床处理，但疗效不确切。疾病处于动态变化的过程，如血清学某些指标由阴转阳或出现急性加重期，应因地制宜调整治疗方案。目前关于IPAF治疗仍需更多样本量大的前瞻性研究，从而指导临床并利于管理患者。
展望
IPAF诊断标准是由一个相对较小的多学科国际专家小组提出的初步分类方案，工作组也提出会根据研究结果进一步修订。诊断标准每方面都存在一些问题，需要商榷。关于临床表现，是否应该包括食管运动障碍，该特征在CTD患者中很常见。如何通过食管测压法和/或HRCT和/或钡餐定义食管扩张程度？非特异性表现如干燥性角膜炎、结膜炎或关节痛能否作为临床表现的诊断标准？是否需要风湿科医师专门评估肌肉骨骼特征、皮肤科医师鉴别皮肤病变？其中许多方面都是基于更多的专家意见和跨学科讨论。血清学诊断标准中除外抗中性粒细胞胞质抗体这一点一直存在争议。血清学标准是否应该包括抗中性粒细胞胞质抗体以及PR-3和MPO抗体？关于IPAF的自然发展史和预后问题还存在疑问。
IPAF患者最终发展为确切的CTD，还是作为一种以肺部受累为主要表现的独立的疾病实体，IPAF的间质性肺炎表现与CTD-ILD还是特发性间质性肺炎更相似？治疗IPAF患者是遵循CTD-ILD免疫抑制疗法，还是IPF抗纤维化？因此，仍需更多的前瞻性随机对照临床试验研究增强对IPAF的理解和认识。
IPAF命名和诊断标准为研究这类疾病提供了重要的平台。但局限于小范围人群的研究，且为初步方案，目前的回顾性研究存在显著的异质性，这些数据也说明了进一步改善和修订的必要性，同时需要更多的前瞻性研究为IPAF的诊断、治疗和预后提供依据。
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