特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF），是特发性间质性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonias，IIP）分类中的主要亚型。文献报道，IPF年发病率（6.8~16.3）/10万人，从最初确诊到死亡中位生存期3~5年，预后差，死亡率高［1］。近年来，美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）以及日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科协会（ALAT）多次发表了有关IPF诊断及治疗国际共识和指南，为IPF诊断治疗及疾病的管理提供循证医学建议。本文就IPF定义的变迁，诊断标准更新及治疗变化做如下介绍。
1.IPF定义的变迁
IPF是一种原因不明的间质性肺疾病（ILD），早期欧洲学者称之为隐原性致纤维化性肺泡炎（cryptogenicfbrosingalveolitis，CFA），美国称为特发性间质纤维化（IPF），日本称特发性间质性肺炎（IIP）。年病理学家Katzrtin提出IPF病理类型属于寻常型间质性肺炎，并归类于特发性间质性肺炎（IIP）一个主要亚型［2］。年ATS/ERS将IPF定义为：一种特殊类型的慢性、进展性和纤维化性间质性肺炎，病因不明，主要发生在老年人，病变局限于肺部，胸部影像学和组织病理学表现为普通型间质性肺炎（UIP）［3］。年ATS/ERS/JRS/ALAT又将IPF定义更改为：是一种特殊类型病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎，好发于老年人，病变局限于肺部，病理学和（或）影像学表现具有UIP的特征，诊断IPF需要排除其他各种间质性肺炎，包括环境暴露、药物或系统性疾病相关的间质性肺疾病［4］。以往两个国际指南强调，IPF是“原因不明”，特发性一种独立疾病。年ATS/ERS/JRS/ALAT的IPF诊断指南强调：IPF影像学和组织病理学表现符合UIP［5］。但近期，美国间质性肺病专家GaneshRghu在国际著名呼吸期刊《柳叶刀呼吸医学》上发表了一篇有关IPF概念更新文章［6］。文章指出：影像学和组织病理学表现UIP并非是IPF特有，UIP本身并无特异性，许多ILD都可能有UIP表现，包括各种结缔组织病（CTD）+ILD、慢性过敏性肺炎、职业相关和药物引起ILD等。因此，作者建议将目前的特发性肺纤维化（IPF）定义为：多种病因所致的不可逆肺纤维化（irreversiblepulmonarefibrosisofmanyentities），IPF可能不再是“特发性”和独立性疾病。这一概念更新可能改变IPF的临床诊断和治疗策略。2.IPF诊断标准的更新
年ATS/ERS关于IPF诊治指南中提出IPF非创伤性诊断标准。分主要标准和次要标准［3］。主要标准：（1）除外其他已知原因的ILD（感染、药物、胶原血管病、职业）；（2）肺功能异常，呈限制性通气障碍（VC，FEV1/FVC和气体交换障碍，静态或运动时A-aDO2或DLCO下降）；（3）高分辨率CT（HRCT）为双肺网状改变，晚期蜂窝肺，小范围磨玻璃影；（4）经支气管肺活检（TBLB）/支气管肺泡灌洗（BAL）不支持其他疾病诊断。次要标准：（1）年龄50岁；（2）隐袭起病，伴有无法解释的呼吸困难；（3）病程≥3个月，（4）双肺基底部听到Velcro啰音。同时具备4项主要条件和3项次要条件可诊断。年ATS/ERSS/JRS/ALAT发表IPF诊治共识，废除原有的非创伤性主要标准和次要标准，强调HRCT在诊断IPF重要性。此诊断标准贴近临床更为简捷实用［4］。诊断标准有3条（1）除外已知原因引起的ILD（如环境暴露、结缔组织病、药物等）；（2）无外科性肺活检者，HRCT表现为UIP型；（3）进行外科性肺活检者，结合HRCT和组织病理学所见。年国际指南强调HRCT诊断UIP条件［4］：确诊UIP型（符合4项全部），（1）病变主要位于胸膜下和肺基底部，（2）异常的网格状阴影，（3）蜂窝样改变，伴或不伴牵拉性支气管扩张，（4）无不符合UIP型的任何一条。可能UIP型（符合3项全部）：（1）病变主要位于胸膜下和肺基底部，（2）异常的网格状阴影，（3）无不符合UIP型的任何一条。不符合UIP型（7项中任何之一）：（1）病变主要分布于上、中肺野，（2）病变主要沿支气管血管束分布，（3）广泛磨玻璃样影（范围超过网格样影），（4）大量微结节影（双侧，上肺分布为主），（5）散在囊状病变（多发，双侧，远离蜂窝肺区域），（6）弥漫性马赛克征或气体陷闭（双侧，3个以上肺叶受累），（7）支气管肺段/肺叶实变。年ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化诊断的临床实践指南，IPF诊断标准除维持年诊断标准外，对HRCT改变进一步分层，即UIP型；很可能UIP型；不确定UIP型和其他诊断等四个层面。并强调诊断IPF多学科专家共同讨论的重要性，同时给出IPF诊断流程（如图1所示）［5］。图1IPF诊断流程
3.IPF治疗进展
IPF是一种进行性不可逆肺纤维化的间质性肺炎，目前尚无任何一种药物能够逆转或阻止肺纤维化的发展。随着对间质性肺疾病发病机制的深入研究，IPF治疗观念从单纯抗炎转变为抗纤维化治疗。针对肺纤维化靶点，进行靶向治疗。IPF治疗分为药物治疗和非药物治疗。3.1 药物治疗3.1.1 糖皮质激素和免疫抑制剂 年以前绝大多数（2/3）IPF患者使用糖皮质激素和免疫抑制剂（环磷酰胺和硫唑嘌呤）治疗。其理由（1）认为IPF发病机制是一种非特异性炎症，早期肺泡炎阶段应用糖皮质激素和免疫抑制剂，能抑制炎症减少渗出。（2）IPF病理和HRCT表现为UIP型，UIP型并不一定都是IPF，如慢性过敏性肺泡炎（CHP），结缔组织病合并间质性肺炎（CTD+ILD）及药物所致ILD。如果治疗前三个月有效果，应维持治疗半年到一年。年以后，ATS/ERS多次发表IPF诊治专家共识与指南，指出IPF致死原因是不可逆的肺纤维化。IPF治疗从早期抗炎转为抗纤维化治疗。鉴于激素和免疫抑制剂带来诸多副反应，目前不再提倡用激素和免疫抑制剂治疗IPF。3.1.2 N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine，NAC） 氧化应激，氧化/抗氧化失衡是肺纤维化形成重要机制。NAC去乙酰化形成半胱胺酸是细胞合成谷胱甘肽（GSH）前体，在体内转化成GSH，提高体内GSH水平。减轻氧自由基引起肺损伤。因此，NAC是一种临床上广泛应用的具有较强抗氧化作用药物。早在年欧洲8个国家50个中心，采用双盲、安慰剂对照国际多中心大剂量（mg/d）NAC治疗IPF临床试验观察［7］。结果显示：治疗组与对照组相比，治疗组明显降低用力肺活量占预计值百分比（FVC%）和一氧化碳弥散量%（DLCO%）下降速度，两组差别显著。虽然后续研究中，NAC治疗IPF与安慰剂对照未得到明确阳性结果［8］，但年ATS/ERS/JRS/ALATIF临床实践指南，仍把NAC治疗IPF为弱不推荐药。结合NAC与其他抗纤维化药（吡非尼酮和尼达尼布）性价比高，患者容易接受情况下，NAC可以做为肺纤维化基础用药。特别是已经开始NAC单药治疗的患者，如果患者耐受性良好可以继续维持治疗。3.1.3 吡非尼酮和尼达尼布 随着IPF发病机制深入研究，细胞因子网络系统相互作用，过多的成纤维细胞增殖聚集和细胞外基质蛋白沉积是肺纤维化形成主要机制。吡非尼酮和尼达尼布能抑制成纤维细胞增殖，减少基质胶原过多沉积，具有抗纤维化作用。年尼达尼布和吡非尼酮临床试验得到阳性终点后，相关治疗指南也进行了更新。吡非尼酮（pirfenidone）：吡非尼酮是一种口服多靶点小分子治疗药物，在体外和肺纤维化动物模型中均表现出抗炎、抗氧化和抗纤维化作用，是一种广谱抗纤维化药物。吡非尼酮是全球第一个获批治疗IPF的药物，年《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》中将吡非尼酮列为IPF治疗的酌情推荐用药［9］。一项吡非尼酮治疗IPF的Ⅲ期国际多中心临床试验［10］。结果表明：吡非尼酮显著延缓肺功能下降，提高无进展生存期（PFS），减少疾病进展风险和降低死亡率。临床试验也肯定了吡非尼酮的良好耐受性和安全性。吡非尼酮的不良反应，少数病人可有光过敏，食欲不振，恶心和肝酶增高。这些不良反应经处理恢复后可继续用药。尼达尼布（nintedanib）：尼达尼布是针对特发性肺纤维化研发的分子靶向药物，一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。主要通过阻滞细胞内信号转导，阻断成纤维细胞增殖、迁移和转化起到抗纤维化作用［11］。Richeldi等［12］通过一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验来验证尼达尼布的治疗效果，结果显示尼达尼布（mg每日2次）组和安慰剂组相比可减缓IPF患者用力肺活量（FVC）下降，能够延缓疾病进展。年ATS/ERS/JRS/ALATIPF临床实践指南更新为有条件推荐使用［13］。尼达尼布不良反应少数病人可有腹泻、恶心、食欲不振、体重下降和肝酶升高。3.1.4 细胞因子活性阻断剂 细胞因子网络在IPF的发生发展中起着重要作用，这些细胞因子能影响疾病过程中成纤维细胞的活化、增殖及胶原的沉积。针对这些环节细胞因子阻断剂亦在不断的研究当中。包括：干扰素（IFS-γ）、TGF-β单克隆抗体、结缔组织生长因子（CTGF）的阻断、TNF-α拮抗剂、内皮素（ET）受体阻滞剂等。这些细胞因子激活成纤维细胞，使其发生增殖并大量生成细胞外基质（ECM），由此造成ECM的病理性沉积。因此，增强抑制肺纤维化的细胞因子和抑制促肺纤维化的细胞因子是一种治疗IPF的有效方法。3.2 非药物治疗3.2.1 氧疗 间断氧疗和长期氧疗（longtermoxygentherapy，LTOT），虽然有研究IPF患者接受氧疗和未接受氧疗的生存率、疾病进展无明显获益，但LTOT对其他慢性缺氧（慢性阻塞性肺疾病）是有益的。IPF亦属于慢性缺氧疾病，吸氧对严重低氧IPF患者防止其他器官损害有一定作用［14］。IPF患者血氧饱和度（SpO2）下降至93%以下，建议给予LTOT治疗。3.2.2 肺康复 肺康复治疗是ILD的重要治疗方法之一，国际指南充分肯定了对IPF肺康复治疗的重要性［4］。肺康复主要是提高运动耐量、营养状况、心理社会支持和患者教育，在包括IPF在内的慢性疾病中变得越来越重要。肺康复可减轻呼吸困难症状，增加步行距离，并提高IPF患者的生活质量，增加运动耐量和增加呼吸肌的力量［15］。医院李惠萍教授创建肺的纤维化呼吸操，通过深呼吸的动作，扩张胸廓，以减慢由于肺纤维化引起肺扩张能力降低和呼吸功能下降。3.2.3 肺移植 肺移植是治疗终末期IPF的主要手段。对于符合IPF诊断标准的患者，经药物积极治疗无效的可考虑肺移植，单肺移植治疗终末期IPF1年存活率为50%~60%，5年生存率为49%，移植肺无纤维化复发［16］。但慢性排斥反应（闭塞性细支气管炎）发生率较高，使远期存活受到影响，近年来免疫抑制剂的研究进展为器官移植创造了条件，但费用高昂和供体来源困难限制了其应用。一旦临床诊断IPF属于中晚期患者，应当着手登记做肺移准备工作。4.展望
随着IPF研究的深入，有关IPF的定义和诊断标准不断更新。未来的研究IPF有可能不再是原因不明/特发性的独立疾病，只不过目前尚未找到致纤维化真正原因。IPF可能是多种原因所致不可逆肺纤维化综合病症，所以未来的研究需要有更多临床依据来进一步证实这种遐想。在治疗方面，目前虽然有吡非尼酮和尼达尼布上市，使我们看到了治疗IPF一线曙光，但吡非尼酮和尼达尼布只是在较大样本临床试验中延缓肺功能下降和延长无进展生存期。未来需要我们努力寻找和开发更有效治疗IPF新的药物。参考文献（略）引用本文：李振华.特发性肺间质纤维化诊治进展[J].中国实用内科杂志,,40(5):-.投稿/转载/商务合作，请联系：hanjianbing
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