系统性硬化症（SSc），又称系统性硬皮病，是一种全身小血管病变伴皮肤和内脏器官纤维化的自身免疫性结缔组织疾病。间质性肺病（ILD）是SSc的常见并发症和死亡原因之一。高分辨率计算机断层扫描（HRCT）筛查显示，高达90%的SSc患者伴有肺间质疾病，大约35%的SSc-ILD患者在10年内死亡。SSc相关ILD（SSc-ILD）发病隐匿，不及时有效地治疗可导致不可逆性肺损伤，患者生存质量和生存率明显下降。
图丨有来医生
临床工作中，在尚未表现出呼吸系统症状的SSc患者中早期识别肺间质疾病纤维化倾向，从而早期干预、改善生存质量、提高患者预后是一个重大挑战。总结目前SSc-ILD的早期诊断方法和治疗时机，并综述传统的免疫抑制剂、造血干细胞移植、肺移植等治疗方法。
1.SSc-ILD早期诊断SSc-ILD常见的症状有干咳、胸闷气促、劳力性呼吸困难等，体检时可闻及肺底Velcro啰音。然而，在早期患者发病隐匿，通常未表现出呼吸系统症状，如不早期发现和早期干预，可导致不可逆性肺损伤进而影响患者预后。在一项纳入例弥漫型SSc患者的大样本、前瞻性研究中，长期随访显示，在SSc发病的前4年内，肺纤维化、肺功能衰竭进展迅速，易演变为进展性肺间质疾病。因此，临床医生需要提高警惕，对SSc患者进行早期和积极筛查，早期干预进而防治SSc-ILD的进展和恶化。
1.1临床表型
对SSc患者某些皮损与内脏器官损害的相关性研究显示，SSc患者中约34.9％发生指尖溃疡，有指尖溃疡的SSc患者约72.73％发生肺间质纤维化，明显高于无指尖溃疡的SSc患者（约34.15%）。另一项研究提示，ILD也与指尖凹陷相关：88例SSc患者中44例并发ILD，其中20例发生指尖凹陷，24例未发生，预示发生指尖凹陷的患者并发肺间质病变的可能性升高。因此，临床上密切观察有无指尖溃疡、指尖凹陷对预测肺间质病变的发生有重要的提示作用。
1.2血清学检查
一般认为抗Scl-70抗体在弥漫型SSc患者中阳性率较高，抗Scl-70抗体阳性预示着SSc并发ILD的风险明显升高。相比之下，抗着丝点抗体更多出现在局限型SSc患者中，预示发生SSc-ILD可能性低，但更易合并肺动脉高压。此外，研究发现，抗Scl-70和抗干燥综合征A抗体双阳性的SSc患者肺间质纤维化发生率明显升高。肺间质纤维化与肺泡上皮细胞损伤及许多免疫细胞（如Th1、Th2、B细胞等）的激活有关。
近年许多研究表明，血清中特殊成分如白细胞介素4（IL-4）、IL-6、IL-13、IL-17、IL-22、IL-33、IL-35、干扰素γ、转化生长因子α、CXC趋化因子配体4（CXCL4）、CXCL12、CXCL14、人Ⅱ型肺泡细胞表面抗原、肺表面活性物质蛋白D、单核细胞超化蛋白1、C反应蛋白等与SSc-ILD发病及严重程度密切相关。Tiev等通过对例SSc患者≥4年的随访发现，CC趋化因子配体18升高与SSc-ILD活动程度有关，并可作为准确预测肺功能恶化的早期指标。DeLauretis等证实，IL-6可以作为早期SSc-ILD肺功能下降的独立预测指标。随着个性化医疗时代的到来以及我们对SSc-ILD发病机制的了解，越来越多的SSc-ILD相关生物标志物和肺纤维化风险的遗传标记逐渐被发现，这将促进SSc-ILD靶向药物的发展。
1.3肺功能检测
SSc患者肺功能常表现为限制性通气功能障碍，包括用力肺活量和肺总量下降，第1秒用力呼气量/用力肺活量正常或升高，SSc-ILD肺功能特征为一氧化碳弥散量下降。用力肺活量和一氧化碳弥散量被证明是SSc-ILD中最重要和最常用的诊断标志物。为了早期发现SSc-ILD，需要每3~6个月进行一次肺功能检查，尤其在发病的前5年。在连续性肺功能检测中，用力肺活量10％和一氧化碳弥散量15％的变化被认为是显著的，此时临床医生需要警惕肺部病变的快速进展并开始ILD的针对性治疗。值得注意的是，大部分早期SSc患者肺功能检测未见明显异常或只有一氧化碳弥散量轻微下降。
年，Suliman等报道仅检测用力肺活量诊断ILD的敏感度为38％，当用力肺活量结合一氧化碳弥散量、肺总量检测时，诊断ILD的敏感度为72%，而且多种疾病如肺部血管病变、吸烟相关肺气肿以及肺外（如呼吸肌、胸廓、胸膜、气道等病变）限制性通气功能障碍都能出现类似ILD的检测结果。因此，通过肺功能测定确定早期ILD时需排查相关疾病，谨慎评估其诊断价值。
1.4HRCT
HRCT是诊断ILD的最重要手段，可提供最详细的非侵入性肺实质视图，并能协助判断预后，适用于每例怀疑患有ILD的患者。SSc-ILD中最常见的组织病理表现形式是非特异性间质性肺炎，在HRCT上常表现为分布在肺基底部和外周的磨玻璃影、网格影或条索影、实变影、蜂窝影。HRCT的敏感度和特异度高，而且HRCT和肺功能检测联合使用有助于发现SSc患者出现呼吸系统症状和肺功能异常的其他原因，因此是预测SSc-ILD进展和死亡率强有力的工具。
1.5肺部超声
目前HRCT虽然作为间质性肺病诊断和分级的金标准，但因辐射等问题，在儿童和孕妇等特殊人群中的使用受到限制。肺实质一直被认为是超声波的“盲区”，因为空气不是传播超声波的有利媒介，但在过去的10年中，在肺部超声图像中观察到一种来源于胸膜线、延伸到屏幕底部而不消退并与呼吸同步移动的线条，被称为B-lines，现认为其是肺间质疾病的超声征象。这可能与液体积聚或胶原组织沉积有关。近10年来，肺部超声作为一种可行的、非侵入性的、无辐射的成像技术出现，在自身免疫性疾病相关的ILD诊断中表现出高度的敏感度和特异度。大多数关于SSc和B-lines的研究均证实，肺部超声可作为SSc-ILD发病早期严重程度分层和随访治疗的可靠检测方法，但目前仍然存在一些挑战和争议。如肺部超声无法准确区分ILD的早期炎症和纤维化，其结果受操作人员的经验限制，以及缺乏统一的评分标准。但不容质疑的是，肺部超声作为一种新近出现的检测方法，表现出巨大的潜能，越来越受到研究人员的