引言
01年8月7日，清华大学免疫所吴励课题组在ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences杂志在线发表题为“LRRKplaysessentialrolesinmaintaininglunghomeostasisandpreventingthedevelopmentofpulmonaryfibrosis”的研究论文。该研究利用博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型和多种技术手段，揭示了RIPK家族成员LRRK在维持肺组织稳态和抑制肺纤维化发病过程的重要功能，为临床制定治疗策略提供新的思路及潜在靶标。
LRRK肺纤维化是肺部正常组织被过度增生的纤维组织取代的过程。当多种原因引起肺组织损伤，人体会启动修复机制替换受损细胞、修补受损组织，而异常的修复过程则会引起纤维化“疤痕”的形成。肺纤维化是许多肺部疾病的终末期改变，很难治愈。LRRK，即Leucine-richrepeatkinase（富含亮氨酸重复激酶)，也被称为dardarin（来自巴斯克语“dardara”，意思是颤抖）和PARK8（早期发现与帕金森病有关），是一种激酶酶，在人体内由LRRK基因编码。这种基因的变异被发现与帕金森氏病和克罗恩病有关，不过在肺稳态和肺部疾病中的功能尚未有明确报道。清华大学的这项研究先发现在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠以及特发性肺纤维化病人的肺组织中LRRK的表达水平显著降低。进一步研究发现LRRK缺陷型小鼠在博莱霉素诱导的肺纤维化疾病模型中发病和进展更快、肺纤维化更严重，肺组织伴有大量促纤维化型巨噬细胞和中性粒细胞浸润。随后，通过构建骨髓嵌合体小鼠模型发现LRRK主要通过调控非造血来源细胞的功能在肺纤维化发病过程中发挥保护作用。对LRRK在肺部各类细胞中表达谱分析发现，LRRK主要表达于肺泡II型上皮（AT）细胞，且在肺纤维化小鼠及特发性肺纤维化病人肺泡AT中显著下调。进一步分析发现LRRK缺陷的AT细胞在肺纤维化发病过程中功能严重受损，表现为自噬过程受阻及加速的细胞衰老表型。在肺纤维化进程中，LRRK缺陷的AT细胞通过产生更大量的细胞衰老相关分泌表型因子CCL，显示出更强的依赖于CCL/CCR途径募集单核来源巨噬细胞的能力，加剧巨噬细胞介导的促纤维化应答，导致肺纤维化加重。综上所述，该研究首次揭示LRRK通过维持AT细胞功能并调控AT与免疫细胞间的交互作用，在维持肺组织稳态及抑制肺纤维化发生中发挥重要调控作用。该研究也为肺纤维化形成的病理过程提供了新的分子机制。（LRRK参与调控肺纤维化发病过程的分子机制）论文