特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是一种原因不明的慢性、进行性、致死性肺疾病，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征，收录于我国《第一批罕见病目录》。本病好发于50岁以上的老年人，预后差、死亡率高，常被误诊。在多种治疗方法被证明无益甚至有害（如应用糖皮质激素治疗可能大幅增加死亡风险）之后，抗纤维化疗法吡非尼酮和尼达尼布问世，显著改善了IPF患者的预后。然而，这两种药物都只能延缓肺纤维化的进程，无法治愈IPF，因此有必要探索新的治疗策略。这些策略包括抗纤维化的新药物、以免疫细胞为靶点的新药物、肺移植、干细胞治疗等。本系列文章将对前沿研究做一概览，本文介绍联合用药方面的进展。
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吡非尼酮-尼达尼布联用
我们在特发性肺纤维化：中国的IPF患者都在用什么药？一文中简述过吡非尼酮和尼达尼布的药理作用。这两种药物都具有多效性，作用于纤维化过程中的不同靶点。因此，人们很容易猜测它们有累加或协同效应，可能带来更高的临床收益。目前已有几项临床研究评估了吡非尼酮-尼达尼布联用方案的安全性。日本一项随机、双盲、剂量递增的II期临床试验结果显示[1]，尽管与尼达尼布组相比，联用组的恶心、呕吐反应更为频繁，但总体而言安全性和耐受性可以接受，所有不良反应事件均为轻度或中度，未出现重度不良反应。该研究认为与吡非尼酮联用可能影响尼达尼布的吸收，减低其生物利用度。INJOURNEY试验由研发尼达尼布的勃林格殷格翰公司主导，评估在尼达尼布基础上加用吡非尼酮的安全性、耐受性和药代动力学；同时通过监测受试IPF患者的用力肺活量（FVC：该指标广泛应用于评估IPF疾病状态，吡非尼酮和尼达尼布两种药物均可使病人的FVC下降得更慢），探索性地研究联合用药的有效性。结果发现[2]尼达尼布组与联合用药组的不良反应总数相近，但联合用药组恶心呕吐发生率较高。尽管如此，两组的依从率（指病人依从治疗方案完成治疗的比例）相似，因此可以认为尼达尼布加用吡非尼酮治疗IPF具有可接受的安全性和耐受性。在12周的用药结束时，联用组病人的FVC从基线水平下降了13.3毫升，而尼达尼布组则下降了40.9毫升。这提示两药联用确实可能表现出更优的疗效。另一项纳入了89名IPF患者、为期24周的临床研究显示[3]，在已有吡非尼酮治疗的基础上加用尼达尼布，大多数IPF患者可以耐受；相比单药治疗，联合用药并没有新的值得注意的不安全信号。年发表的一项临床研究[4]认为吡非尼酮和尼达尼布之间没有药物相互作用，驳斥了此前日本研究[1]“吡非尼酮可能减低尼达尼布生物利用度”的推论。以上这些数据都支持继续推进吡非尼酮-尼达尼布联用方案的研究。下一步是开展更大规模的对照试验来评估联合疗法的疗效。2
加入西地那非的联用方案
IPF患者常常伴随肺高压，且这一症状与生存率降低有关。因此一些用于治疗肺动脉高压（PAH）的药物被考虑用来治疗IPF。但这一类临床试验大多产生了阴性结果，无论受试的IPF患者伴有或不伴有肺高压。不过，在一项将西地那非（一种磷酸二酯酶抑制剂，可用于治疗特发性肺动脉高压）应用于IPF患者的试验中，观察到西地那非可以改善病人的DLCO（一氧化碳弥散量，一种肺功能检测指标，可测定肺将吸入空气中的气体转运至肺毛细血管内红细胞的能力）和HRQL（健康相关生活质量）[5]。这一发现催生了INSTAGE试验，对病情严重的IPF患者（DLCO35%）应用尼达尼布和西地那非联合疗法，与尼达尼布单药疗法对照[6]。遗憾的是，12周的用药结束后，INSTAGE试验未能达到它的主要终点。通过圣乔治呼吸问卷（SGRQ）的评估，西地那非的加入并没有为患者的HRQL带来显著的益处。不过，一些探索性的研究认为，在24周的用药后，相比于尼达尼布组，联用组可能在患者的HRQL、FVC下降速度和死亡率等指标上显示出治疗收益。然而这些观察结果在统计上并不可靠，需要更谨慎的研究。西地那非-吡非尼酮联合疗法应用于晚期IPF患者（DLCO40%）的IIb期临床试验（NCT）于今年报道了阴性结果[7]。在52周的治疗中，联用组相对于吡非尼酮组，未表现出更高的治疗收益。研究人员认为，仍需进一步研究确认IPF患者的特定亚群是否可能受益于西地那非。参考文献1.OguraT,TaniguchiH,AzumaA,etal.SafetyandpharmacokineticsofnintedanibandpirfenidoneinIdiopathicPulmonaryFibrosis.EurRespirJ.;45(5):.
2.VancheriC,KreuterM,RicheldiL,etal.Nintedanibwithadd-onpirfenidoneinIdiopathicPulmonaryFibrosis.resultsoftheINJOURNEYtrial.AmJRespirCritCareMed.;(3):–.Feb01.
3.FlahertyKR,FellCD,HugginsJT,etal.Safetyofnintedanibaddedtopirfenidonetreatmentforidiopathicpulmonaryfibrosis.EurRespirJ;52:.
4.RicheldiL,FletcherS,AdamaliHetal.Norelevantpharmacokineticdrug–druginteractionbetweennintedanibandpirfenidone.EurRespirJ;53:.
5.SwigrisJJ,HanM,VijR,etal.TheUCSDshortnessofbreathquestionnairehaslongitudinalconstructvalidityinidiopathicpulmonaryfibrosis.RespirMed;:–.
6.KolbM,RaghuG,WellsAU,etal.Nintedanibplussildenafilinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis.NEnglJMed;:–.
7.JBehr,SDNathan,WAWuyts,NMBishop,etal.Efficacyandsafetyofsildenafiladdedtopirfenidoneinpatientswithadvancedidiopathicpulmonaryfibrosisandriskofpulmonaryhypertension:adouble-blind,randomised,placebo-controlled,phase2btrial.TheLancetRespiratoryMedicine,Volume9,Issue4,April,Pagese38.
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