近日，医院林根教授、力超教授团队及香港中文大学莫树锦教授团队与吉因加科技合作，通过大规模基因测序对肺腺鳞癌（ASC）的克隆起源及治疗方法进行了全面而深入的研究，充分证实肺腺鳞癌的单克隆起源，及EGFR-TKI抑制剂作为ASC一线治疗的有效性。文章已在线发表在ANNALSOFONCOLOGY（IF=14.）上。
导读
肺腺鳞癌（ASC）在肺癌中属于相对少见的恶性肿瘤，临床预后较差。由于同时包含腺癌成分（ACC）和鳞状细胞癌成分（SCCC），其克隆起源一直存在争议。有学者利用形态学的研究提出，ACC与SCCC在肿瘤早期发病区域是分离的，随着肿瘤的增长开始互相浸润，因而ASC应为多克隆起源；也有学者利用少数热点突变进行分子层面研究，认为ACC和SCCC存在相同的驱动基因如EGFR和KRAS突变，因而ASC应为单克隆起源。以往的研究采用的基因Panel较小，而且样本量也较小，甚至未通过IHC检测严格区分ACC和SCCC，因此具有一定的局限性。
林根教授团队的研究设计了严谨的研究方法和过程，入组了目前已知最大型的队列，使用最大的基因Panel进行检测，从分子层面全面系统地分析了ASC的克隆起源以及克隆性的变异事件，并探讨了EGFR-TKI抑制剂治疗EGFR突变型ASC的有效性。
研究结果
01
腺鳞癌为单克隆起源
研究设计了3个队列。第1队列纳入了28例手术切除的ASC患者（其中13例发生淋巴结转移），获得了原发肿瘤和淋巴结转移灶组织。在显微镜下对原发肿瘤进行显微切割，最终获得腺癌成分（ACC）和鳞癌成分（SCCC）。并采用吉因加Panel分别对ACC、SCCC和淋巴结组织进行NGS测序，用于研究ASC克隆起源。
通过对28例ASC不同成分进行测序，总计检测出个基因变异，成分间共有的突变达42%，常见共有突变分别是EGFR(79%)、TP53(68%)、MAP3K1(14%)，EGFR扩增(32%)和MDM2扩增(18%)；从患者维度看，27例（96%）患者携带共有突变，这表明绝大多数ASC为单克隆起源。唯一未发现共有变异的患者，其癌成分与其他患者表现出不同：ACC和SCCC成分在病理切片中表现出明显的区域分布差异，并不存在难以分割的混合区域。因此，该患者可能是真正的腺癌和鳞癌的“碰撞癌”。
图1ASC克隆起源及异质性
图2ASC克隆起源及分支克隆进化
02
腺鳞癌或来源于腺癌
为进一步验证ASC的起源，将ASC的基因组突变特征与队列2中的例普通肺腺癌和62例普通肺鳞癌的突变特征进行了比较。这些腺癌和鳞癌突变数据来源于吉因加数据库，同样均采用吉因加Panel检测。研究发现，第1队列中ACC成分的突变频谱与普通腺癌的突变频谱十分接近，二者仅有很小一部分基因不同。与之不同的是，SCCC与普通鳞癌的突变频谱差异较大，鳞癌中的EGFR（11%）突变频率远低于SCCC，而TP53则高于SCCC。总体上，ASC的主干突变频谱、ACC突变频谱、SCCC突变频谱均与腺癌突变图谱更相似。
图3ASC不同成分与纯腺癌和鳞癌基因图谱对比
此结果除进一步验证ASC为单克隆起源的理论外，还表明肺ASC可能起源于腺癌，其鳞癌成分可能由腺癌成分转化而来。除上述证据外，第1队列中13例ASC的淋巴结转移灶常见ACC或ASC成分，而SCCC则十分少见。最近有临床研究亦支持此假说，认为部分EGFR突变型肺腺癌能够转化为鳞状细胞癌[2-3]。此外，也有研究在LKB1缺失的小鼠模型中证实了腺癌可以转化为鳞癌的可能性[4-6]。
03
ASC临床初诊应将EGFR列为常规检测
通过前两个队列的数据发现，EGFR经典和罕见突变为ASC主要的致癌突变。尤其在第1队列的22例EGFR突变型患者中，21例的EGFR为主干突变。这为利用EGFR-TKI药物同时打击ASC的两种成分提供了理论可能。研究进一步回顾性分析了全国11个医疗中心例ASC患者的EGFR突变状态，发现EGFR突变频率达51.8%。由此可见，EGFR确为ASC中最常见的致癌驱动突变。
图4ASC中EGFR基因突变频率及TKI抑制剂治疗效率
TKI抑制剂在治疗肺癌EGFR突变和ALK融合型肺腺癌的靶向治疗中取得巨大的进展，那么，在EGFR突变ASC中的治疗结果是否可以取得同样的治疗效果？在例ASC患者中，例患者接受了EGFR-TKI治疗，整体疾病控制率（DCR）为89.1%。平均随访8.0个月，中位PFS达到10.1个月。这与EGFR-TKI在肺腺癌中的治疗结果相近。
目前，对ASC肿瘤发生过程和靶向治疗的研究较少。林根教授团队的研究是已知样本量最大的ASC研究，研究突破了以往对肺腺鳞癌的认识，明确验证了ASC为单克隆起源的理论，发现EGFR为ASC常见致癌突变，并证实EGFR-TKI抑制剂的有效性，为ASC的临床管理提供了系统而可靠的证据。
12
林根教授医院胸部肿瘤内科主任医师
硕士研究生导师
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员中国南方肿瘤协作组（CSWOG）肺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会副主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）神经系统肿瘤专家委员会常务委员中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员中国抗癌协会化疗专业委员会委员中国抗癌协会青年理事会常务委员吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员福建省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会主任委员福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员兼秘书福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员会主任委员世界顶级肿瘤杂志Journalofclinicaloncology的审稿专家，为该杂志肺癌中文版编委会委员。目前承担多项国家自然科学基金面上项目及省部级基金课题，在国内外期刊上发表SCI及CSCD学术论文60余篇。多次在国际国内顶尖学术做口头报告以及壁报交流。
编后语
肺腺鳞癌属于相对少见的恶性肿瘤，临床预后较差。林根教授团队采用Panel，通过大量样本对肺腺鳞癌进行了全面、系统的研究，此研究结果对于肺腺鳞癌后续临床诊断和治疗具有重要参考价值。
除了常规药物靶点外，吉因加Panel同时覆盖+肿瘤发生发展相关基因，可最大范围内为肿瘤的临床诊疗提供辅助信息，尤其在常见癌种罕见亚型以及少见癌种的临床辅助诊断和异癌同治方面，有着小Panel不可企及的优势。
国际权威数据库TCGA和COSMIC测试数据证实，Panel对24种实体瘤覆盖度超过95%，可检测所有临床常见敏感靶点和罕见靶点，为肿瘤临床诊疗提供全面的辅助信息。与此同时，Panel帮助临床快速积累肿瘤基因数据，专业分析团队和智能软件助力医生高效挖掘基因数据，更深入地解析肿瘤，推动临床转化。
参考文献
[1]