BioArt按：近日，医院/生物治疗国家重点实验室丁楅森和曹中炜教授领导的科研团队在ScienceTranslationalMedicine杂志发表题为“Targetingthevascularandperivascularnichesasaregenerativetherapyforlungandliverfibrosis”的论文，该研究通过双重靶向血管微环境及血管周围的成纤维细胞，使受损伤的肝和肺组织中的“促纤维化的微环境”转变为“促再生的微环境”，有利于移植后的肺和肝实质干细胞功能性植入，并最终促进纤维化的肝和肺组织再生。该研究是再生医学领域的一项重要进展，今后为纤维化疾病的临床治疗提供了很好的思路和具体手段。
论文解读：
在全世界范围内，器官纤维化是近三分之一疾病的致残、致死原因。器官的纤维化是由多种病变引起的组织内纤维结缔组织增多（过度结疤）和实质细胞减少的病理变化。因此移植可促进组织再生的实质干细胞可望再生损伤的组织。然而纤维化的肺和肝中的微环境往往会抑制组织内源或移植的上皮干细胞的活力及增殖。在这种情况下，就需要通过改变纤维化器官的局部微环境从而增强干细胞移植的效率和所移植干细胞的体内活力。因此对于组织微环境在器官再生和纤维化的调控机理研究对基于干细胞治疗的再生医学有较强的指导作用。
哺乳动物的肝、肺在急性损伤或手术切除一部分组织后，往往能够重新生长功能性组织。然而这一类似于再生的能力在慢性损伤或长期病变的肺和肝中往往被抑制，导致不可逆的纤维化和肺和肝功能的丧失。丁楅（bī）森课题组的一系列工作显示覆盖血管腔的内皮细胞可以通过释放促再生的旁分泌因子调控肺和肝实质前体细胞的增殖和活力，从而在肝和肺重新生长的过程中形成“促再生的血管微环境”。而丁楅森和曹中炜课题组通过合作进一步发现病变器官中过度或不正常激活的血管内皮细胞往往会释放激活成纤维细胞的分子从而形成“促纤维化的血管微环境”。这个转化的不正常激活的血管微环境有时甚至会促进肿瘤形成和诱导肿瘤干细胞的的特质。因此，本研究提出假说如果在病变的受体内建立一个促再生的微环境可望提升所移植肺和肝实质干细胞的活力，从而诱导受损的肺和肝重新生长功能组织，也就是促进所移植干细胞在受体中的功能性植入。
然而这一策略的难点在于发现合适的方法和血管系统中的有效分子从而在病变组织中建立促再生的微环境。本研究利用血管特异性基因敲除鼠和一系列的小鼠肺和肝再生和修复模型发现了血管的hepatocytegrowthfactor(HGF)和血管周成纤维细胞的NADPHOxidase4(NOX4)这两个分子的表达是决定血管和血管周围环境是否促进再生还是导致纤维化的关键因素。因此选择性的将促再生的HGF在血管中表达，并抑制了促纤维化的NOX4活力可望在纤维化的肝和肺中建立有利于干细胞植入的血管和血管周微环境(VascularandPerivascularNiches)。丁楅森和曹中炜课题组利用内皮细胞特异性表达系统过表达HGF并合并给予NOX4抑制剂,GKT，共同编辑肝、肺纤维化的血管和血管周成纤维细胞构成的微环境。而这个共同靶向的方法最有效的在肝和肺中建立了促再生并防止纤维化的血管和血管周微环境。
在建立了促再生的微环境的基础上，该研究又向改造过的受体微环境中移植肺上皮前体细胞和肝细胞。这一双管齐下的再生治疗策略（建立促再生的微环境和移植实质干细胞）在受损的肺和肝中显著地提高了肺上皮前体细胞和肝细胞在小鼠中的功能性植入，而植入的肺上皮前体细胞和肝细胞又促进了纤维化肝和肺功能的恢复。尤为重要的是，这一策略同样增强人源的肺上皮前体细胞和肝细胞在免疫缺陷小鼠损伤器官中的功能性植入，并在相关的纤维化模型中同样发挥了促再生的作用。而人源干细胞的体内植入结果进一步说明了这一手段未来在纤维化病人的治疗潜力和转化医学价值。
这一研究在概念上首先说明了基于干细胞移植的再生治疗仅仅移植合适的种子，也就是干细胞，可能不能最大限度的促进组织再生和功能恢复。如果不能在受体的病变器官内建立一个适合种子生根发芽的微环境，好的种子（干细胞）也比较难存活并发挥作用。因此对纤维化的再生疗法需要在移植合适干细胞类型的同时改变病变器官的微环境。双管齐下才有最好的效果。
本研究成果也将有助于理解血管内皮和血管周成纤维细胞是如何共同形成微环境平衡实质器官的再生和纤维化反应。而所发现的调节血管和血管周微环境的具体分子和针对微环境的治疗手段也为纤维化疾病的治疗提供了很好的参考价值。未来有望通过编辑体内微环境协同干细胞治疗为其他实质器官如心脏，脑和肾的无纤维化修复提供理论和实验依据。
参考文献：
1. Cao,Z.*,Ye,T.,Sun,Y.,Ji,G.,Shido,K.,Chen,Y.,Luo,L.,Na,F.,Li,X.,Huang,Z.,Ko,J.L.,Mittal,V.,Qiao,L.,Chen,C.,Martinez,F.J.,Rafii,S.,andDing,B.S.*()Targetingthevascularandperivascularnichesasaregenerativetherapyforlungandliverfibrosis.Sciencetranslationalmedicine9(*Correspondence)
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