本文参考资料：
[1]桂耀松.mTOR信号通路参与肺纤维化发病的机制研究[D].北京：北京协和医学院,.
目前临床上已经有多种mTOR抑制剂的使用，如雷帕霉素(又名西罗莫司)、依维莫司等等，那么mTOR信号通路的抑制剂能否应用于IPF(特发性肺纤维化)患者?
有学者对mTOR抑制剂与肺纤维化的关系进行了探讨，并提出一些观点：
1)mTOR抑制剂在临床上作为抗肿瘤及免疫抑制剂治疗时，能引起肺间质纤维化的不良反应；
2)mTOR抑制剂对肺纤维化的治疗可能有效；
3)mTOR抑制剂对肺纤维化的治疗可能无效。
由此可见目前仍有争议的地方，仍需要寻找更多的证据来支持和探讨。雷帕霉素
雷帕霉素(Rapamycin)是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。目前在临床上，雷帕霉素的应用包括：器官移植抗排斥、心脏支架涂层药物等。
雷帕霉素分子式：C51H79NO13，
分子量.
本文主要讨论在博来霉素的小鼠肺纤维化模型中，使用雷帕霉素进行干预，观察并评估其干预的结果，并对其可能的机制进行探讨。
在博来霉素肺纤维化模型中，我们先采用了雷帕霉素预处理的干预方式，即气管注射博来霉素前第5天开始腹腔注射雷帕霉素，结果发现这种方式能有效改善肺病理(图39)，降低死亡率(图38)。这也进一步证实了肺纤维化过程中mTOR信号通路发挥着重要的作用。
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雷帕霉素作为mTOR抑制剂，同时具有明确的促进自噬的作用。自噬作为细胞内另外一种重要的信号通路，在肺纤维化的发病中也有参与，近期来已有文献指出在IPF肺组织中自噬水平低下。因此，研究团队对雷帕霉素、自噬及肺纤维化三者之间的关系进行了初步的探讨。
氯喹(Chloroquin,CQ)是一种在临床上被用于抗疟疾的药物已有数十年的历史，有研究表明，CQ是一种有效的自噬抑制剂。于是研究团队设计了在博来霉素所致小鼠肺纤维化的动物模型中，使用雷帕霉素、CQ、联合雷帕霉素+CQ等方式进行干预，观察其干预治疗效果。
实验结果表明，在博来霉素所致的肺纤维化肺组织中，自噬小体数量明显减少，而雷帕霉素预处理则能明显增加自噬小体数量，此作用能被氯喹抑制(图43)。此外，雷帕霉素的对博来霉素所致死亡率的改善却能被氯喹所抵消(图45)。这表明，自噬低下可能为博来霉素所致肺纤维化的机制之一，雷帕霉素预处理所表现出的有益作用可能是通过促进自噬来实现的。
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研究团队设想：在致病因素作用下，肺内mTOR活化(包括肺内成纤维细胞和肺泡上皮)，自噬降低(不能有效清除有害分子)，当肺纤维化发病进展一段时间后，mTOR持续活化和自噬持续低下，此时再给予雷帕霉素(相当于后期干预方式)并不能有效的逆转持续的病理状态；但如果用预处理的干预方式，在一开始就使得小鼠肺组织内mTOR处于抑制状态，而自噬水平升高，在这样的情况下，致病因素(博来霉素)就不能引起肺组织的纤维化。该项研究已表明，mTOR活化及自噬降低是肺纤维化形成的重要参与机制，基于mTOR抑制+促进自噬的治疗方式也许可以成为临床上IPF患者治疗的基础。以雷帕霉素为基础用药的联合用药治疗方法也许可以成为一种合理的设想。
通过该研究，研究团队发现mTOR抑制剂对肺纤维化有潜在的治疗作用。虽然似乎雷帕霉素后期治疗效果不好，但mTOR信号通路作为肺纤维化治疗的靶点仍然值得进一步的探讨，以mTOR抑制剂为基础用药的联合治疗也许在临床上IPF的治疗中成为新的方向和希望，而促进自噬机制也可能成为IPF的重要治疗策略。
本文参考资料：
[1]桂耀松.mTOR信号通路参与肺纤维化发病的机制研究[D].北京：北京协和医学院,.
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文章中部分图片来源：Pxls
头图来源：Pixabay
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