原创黄英男金文婷等SIFIC感染官微
作者：黄英男金文婷马玉燕
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
患者男性，57岁，江苏人，-11-05医院感染病科。
主诉：咳嗽咳痰2月。
现病史：
-06-01患者无明显诱因出现咳嗽咳痰、痰中带血，无发热、气促等，医院，行胸部CT见两肺散在感染，右肺中叶为主；予头孢类+左氧氟沙星抗感染3周余；-06-29复查胸部CT：两肺感染性病变，右肺中叶节段性实变伴支扩，较治疗前新增左侧少许病灶。
-07-03医院查血常规：WBC5.34*10^9/L，N60.7%，痰涂片及培养阴性，予莫西沙星、哌拉西林抗感染，症状无好转；-07-09行支气管镜：各级管腔未见明显狭窄及新生物，右肺上叶较多分泌物；灌洗液mNGS：尖端赛多孢（种严格序列数60）。考虑合并真菌感染可能，予伏立康唑0.2gbid+环丙沙星抗感染，-07-27复查胸部CT较前相仿。-08-04患者咳嗽咳痰症状好转，-08-07出院，继续口服伏立康唑抗真菌。
-09-07复查胸部CT：两肺多发支气管扩张伴感染，右侧较07-27大致相仿，左侧有新增病灶。09-12考虑抗真菌效果不佳，停用伏立康唑。
-11-04就诊我院，查血常规WBC5.38X10^9/L，N62.2%；ESR18mm/H；CRP2.6mg/L；T-SPOT4/4（阴性/阳性对照0/），血隐球菌荚膜抗原、G试验均阴性，为进一步诊治入院。
既往史：支气管扩张病史30余年；年曾患肺结核，抗结核1年半。否认高血压、糖尿病、心脏病等病史。
二、入院检查(-11-05)
T：36.8℃P：82次/分R：22次/分BP：/97mmHg。
精神可，浅表淋巴结未及肿大，双肺未及干湿啰音，心律齐，腹软，无压痛，双下肢不肿。
血气分析（不吸氧）：PaO.0mmHg，PaCO.0mmHg。
血常规：WBC6.87X10^9/L，N75.7%，HBg/L，PLTX10^9/L。
炎症标志物：ESR47mm/H，hs-CRP16mg/L，PCT0.03ng/ml。
生化：ALT/AST/AKP/GGT8/17/90/20U/L，sCr86μmol/L。
Ig定量：IgEIU/ml，IgA、IgG、IgM正常。
自身抗体、肿瘤标志物均阴性。
细胞免疫：CD4/CD81.7，CDcells/μl，CDcells/ul。
胸部CT（-11-05）：两肺多发结片灶（部分GGO），炎性病变可能，两肺局部支扩伴感染。
三、临床分析
病史特点：患者中年男性，慢性病程，主要表现为咳嗽咳痰及少量痰血；炎症标志物轻度升高，胸部CT见两肺支气管扩张伴感染；常规抗感染效果不佳；支气管镜灌洗液mNGS提示尖端赛多孢菌，伏立康唑治疗后吸收不明显，既往有支气管扩张病史，诊断及鉴别诊断考虑如下：
1、支气管扩张伴感染，病原学考虑如下：
真菌感染：患者慢性病程，肺泡灌洗液提示尖端赛多孢菌，需考虑真菌感染可能。但尖端赛多孢菌广泛存在于环境中，主要感染免疫抑制人群，本患者伏立康唑治疗后效果肺部渗出吸收不明显，不排除检测结果为污染菌可能，需进一步完善痰涂片+培养、痰mNGS检测等进一步明显病原体。
细菌性肺炎：患者有支气管扩张病史，需考虑肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等细菌感染，但患者喹诺酮类以及哌拉西林治疗后无明显好转，为不支持点，但也不排除为耐药菌感染。可进一步完善痰培养等检查寻找病原学依据。
分枝杆菌感染：患者慢性咳嗽咳痰，痰中带血，既往曾有肺结核病史，需考虑结核及非结核分枝杆菌感染，但患者TSPOT.TB阴性，影像学表现无典型粟粒性病灶或树芽征等，外院肺泡灌洗液未提示检出相关序列，支持依据不多，入院后可反复送检痰抗酸涂片及分枝杆菌培养、痰mNGS进一步寻找分枝杆菌感染依据。
诺卡菌、放线菌：二者均可以引起慢性感染。诺卡菌感染一般发生于免疫抑制者，弱抗酸染色阳性；放线菌是人体正常菌群，感染可发生免疫正常者，多为混合感染的一部分；病灶为特征性的坚硬的炎性包块，需依据病理诊断。可进一步完善病原病理学检查以明确。
2、肺肿瘤合并感染：中年男性，反复咳嗽咳痰，痰中带血，需警惕肺肿瘤引起支气管阻塞合并感染可能，但患者肿瘤标志物不高，外院支气管镜未见明显新生物，无明确肿瘤提示，暂不考虑。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-11-06留取痰标本送检微生物涂片+培养全套。
-11-07留取痰标本送检mNGS。
-11-10留取痰标本送检微生物涂片+培养全套。
-11-11行支气管镜：气管及各支气管管腔通畅，粘膜光滑。于右中叶内侧段行肺泡灌洗，灌洗液送微生物涂片+培养全套及mNGS检测。
-11-11痰mNGS（11-07送检，科研标本检验略有延迟）：检出尖端赛多孢霉序列（种严格序列数30）。予伏立康唑mgq12h抗真菌治疗。
-11-13痰（11-06送检）曲霉培养阴性。
-11-14痰（11-10送检）和支气管灌洗液（11-11送检）曲霉培养均报告尖端赛多孢生长。灌洗液（11-11送检）mNGS检出尖端赛多孢霉序列（种严格序列数）。
-11-17测伏立康唑谷浓度0.8mg/L。次日调整用药为伏立康唑mgq12h；痰（11-13送检）曲霉培养：尖端赛多孢阳性，
-11-22复查伏立康唑谷浓度2.4mg/L。患者诉咳嗽咳痰明显好转。
-11-26予出院，继续伏立康唑mgq12h口服
出院后随访
-12-11门诊随访，患者诉咳嗽咳痰进一步好转，未再出现痰血。胸部CT：两肺多发结片灶（部分GGO），两肺局部支扩伴感染，较前片20-11-06右下肺病灶有吸收。
-12-15送检痰曲霉培养，12-18仍未见生长。目前继续治疗中……
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
支气管扩张伴感染（尖端赛多孢菌引起）
诊断依据：
患者中年男性，有支气管扩张基础；慢性病程，主要表现为咳嗽咳痰及少量痰血；炎症标志物轻度升高，胸部CT见两肺支气管扩张伴感染；一般抗感染效果不佳；反复痰培养、灌洗液培养及mNGS示尖端赛多孢菌；外院抗真菌效果不佳考虑跟药物浓度低有关，调整伏立康唑剂量后症状好转，炎症标志物下降，复查CT病灶吸收，故支气管扩张伴尖端赛多孢菌感染诊断成立。
六、经验与体会
尖端赛多孢菌是赛多孢子菌属中引起人类感染的主要病原体，该属其他成员还包括微孢假阿利什菌，橙黄赛多孢子菌，波氏假阿利什菌（波氏赛多孢子菌，有性型尖端赛多孢子菌）和德氏赛多孢子菌。不同的菌种药敏性不同，故需鉴定到种。尖端赛多孢菌在环境中广泛分布，如沼泽，池塘，土壤里等等。
尖端赛多孢菌可以引起肺炎，播散性感染及溺水患者的脑脓肿。感染主要通过吸入分生孢子引起，也可以通过皮肤或眼睛直接接种引起。在免疫正常的人群中，尖端赛多孢菌主要引起局部感染，如足菌肿以及角膜接触引起的角膜炎；对于血液系统恶性肿瘤，实体器官或造血干细胞移植的患者以及接受糖皮质激素治疗的患者，尖端赛多孢菌具有血管侵袭性，可引起肺炎及广泛播散的脓肿。在移植患者中，尖端赛多孢子菌为非曲霉性真菌感染常见机会性真菌病原体，占25%，仅次于毛霉和镰刀菌。本患者无肿瘤等免疫抑制基础，但肺部存在支气管扩张，局部免疫力有下降，可能是尖端赛多孢均感染的重要因素。查阅文献，囊性纤维化及非囊性纤维化支气管扩张患者均有本菌感染的报道。
尖端赛多孢菌引起的肺部感染症状不具有特异性，常为咳嗽、咳痰，痰中带血丝等，重症可有发热咯血等症状。影像学上，结节、空洞和肺叶浸润是常见的表现，与曲霉感染类似。诊断依赖于受累组织中的生长，以及病理学检查证实组织中有隔菌丝的侵袭：由于组织中赛多孢菌属与曲霉难以鉴别，故培养证据必不可少。由于环境病原体可能仅为污染或定植，组织入侵的证据也是必要的。本患者新进有咯血症状，影像学提示病灶进展，反复病原学检测均仅提示本菌（培养半定量结果为1+~2+），伏立康唑治疗后好转，尖端赛多孢菌感染证据充分，唯一缺憾为未行组织病理学检查。
侵袭性尖端赛多孢菌感染死亡率约为50%。尖端赛多孢菌对两性霉素，棘白菌素和部分唑类具有耐药性。伏立康唑是赛多孢子菌属的首选药物，泊沙康唑也可以用于该感染。基于体外数据，伏立康唑联合特比萘芬具有协同作用。伏立康唑治疗期间，药物谷浓度需大于2mg/L，用药时间至少6个月，但有效率因感染部位而异。本患者外院用药时间较短，未及病灶明显吸收即停药，导致患者病情反复。我院进一步明确病原学诊断，并通过药物浓度检测调整用药剂量后，患者病情明显好转。
近年来，医院感染病科共收治4例尖端赛多孢菌感染患者，宏基因二代测序（mNGS）均快速精准地检出了该病原体的核酸序列，除1例因入院前已使用伏立康唑治疗外，其余3例均经过我院真菌培养验证，显示出很高的敏感性及特异性。尤其是对于本患者外院伏立康唑治疗效果不佳的情况，明确的病原学诊断给治疗增添了信心，指导抗菌药物合理应用。由于本病原体感染不常见，临床通常对其认识度不高，希望能通过本例患者提高各位同道对本病原体感染的警惕。
参考文献
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