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小赢说：
肝纤维化是肝脏慢性损害导致的疾病。中药在抗肝纤维化治疗中发挥了重要的作用。今天小赢就来跟大家一起探寻一种来自于中药的抗肝纤维化新武器：穿心莲。
本文涉及第二十二届中国专利银奖获奖项目
专利号：ZL.4
专利名称：穿心莲内酯衍生物及其3,19酯化物在制备抗肝纤维化药物中的应用
专利权人：郑州大学
肝病是我国的高发疾病，据统计，目前国内的肝病患病人数高达4.5亿人。因此，我国肝病用药的市场规模逐年扩大，由年的亿元上升至年.8亿元。临床上，除了常用的西药阿德福韦、拉米夫定等外，中药也在肝病治疗领域发挥重要作用。片仔癀就是肝病治疗的杰出代表，而作为另一位中药界的实力担当——穿心莲，也成为了抗肝纤维化的新武器。
穿心莲广泛分布于我国福建、广东、广西等地。味苦，性寒，归心、肺、大肠、膀胱经。具有清热解毒、凉血消肿等功效。临床上多用于呼吸道感染、感冒发烧、心血管系统、消化系统等疾病。
可以说，穿心莲的治疗功效十分广泛，是蕴藏着巨大潜力的宝库。而本次专利银奖的获得者，来自郑州大学的戴桂馥教授及其团队，经过潜心研究找到了打开这个宝库的钥匙。
图1穿心莲植物手绘图和中药炮制后形态图
早在年12月，戴桂馥教授的团队便对穿心莲的活性成分穿心莲内酯进行了研究，提交了穿心莲内酯C15位取代系列衍生物及其制备方法的专利申请（CN10107247）。年12月，戴桂馥团队申请了15－亚甲基取代穿心莲内酯衍生物在制备抗乙型肝炎药物中的用途（CN10231375）；15－亚甲基取代穿心莲内酯衍生物在制备抗炎解热镇痛药物中的用途（CN10231376）。年10月提交了涉及15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物及其3,19酯化物在制备抗肿瘤药物中的应用（CN10516322）。
之后，戴桂馥团队将目光聚焦到了15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物及其3，19酯化物上。用于该活性成分相较于母体化合物穿心莲内酯（AD）具有更优秀的药理活性，于是戴桂馥团队开始对该化合物治疗用途进行探究扩展。年02月，团队申请了该化合物在保肝药物中的用途（CN10029633），同年07月申请了该化合物在治疗糖尿病药物中的应用（CN10226321）。最终在年04月申请了该化合物在抗肝纤维化药物中的应用（CN），一举获得了第二十二届中国专利银奖，那化合物究竟有何神奇之处能抑制肝纤维化呢。
表1郑州大学戴桂馥团队穿心莲内酯专利申请情况
时至今日的“乙肝”、“肝硬化”对人们来说已经是十分熟知的疾病了，相应的预防、治疗方案也日渐成熟。但是对“肝纤维化”这一概念广大群众普遍还较为陌生。然而肝纤维化实则是肝脏病变逐渐加重的一个“临界点”。它是指肝细胞受到损害后，细胞外基质与结缔组织异常增生的现象。肝纤维化会导致肝组织结构和功能发生改变，当细胞外基质发生长时间的持续性累积，纤维增生形成网状间隔阻碍了肝细胞与血液之间正常的物质与能量交换，大量肝细胞出现坏死，形成肝硬化。如果积极治疗，肝纤维化有可能逆转，获得治愈。但如果肝损伤因素长期不能去除，肝脏的纤维化过程长期持续，且未得到有效控制，就会发生组织结构的改变而导致肝硬化，乃至肝癌。而此时病情已很难逆转。肝纤维化是肝脏病变的重要信号，也是治疗肝脏病变的关键一步。现代肝脏病学奠基者HansPopper曾言道：“谁能预防或减轻肝纤维化，谁将能治疗绝大多数慢性肝病。”
图2肝脏病变过程
而目前抗肝纤维化的药物治疗主要有两种，一类是针对原发病去除致病因素，而另一类是针对肝纤维化本身的治疗，如通过抑制炎症或脂质过氧化，或者抑制肝星状细胞的增生活化，以及促进胶原降解等。常用的药物有皮质类固醇激素、秋水仙碱、干扰素、白细胞介素-10等。但这些药物要么副作用过大，如免疫抑制剂类药物会对肝脏带来沉重的负担。要么效果不显著，如干扰素类药物长期使用会产生耐药，从而在纤维化后期治疗效果不佳。而核苷类似物则不能对肝纤维化有直接治疗效果。因此，临床上急需一种高效低毒，易于获取的肝纤维化治疗药物。本获奖专利中涉及的15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物正是有望成为一款抗纤维化的明星药物。
5-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物结构通式为
我们知道正常肝脏的细胞外基质（ECM）处于动态平衡状态。慢性肝损伤发生时，ECM的合成速度远远高于降解速度，大量胶原蛋白交联成网形成纤维膈膜，进一步引发炎症反应，导致恶性循环，刺激纤维组织生成。当有病毒侵入、有毒物质进入和发生代谢紊乱时，受损肝细胞周围聚集大量炎症细胞，部分肝细胞由于受到损伤导致膜的通透性增大，释放出的代谢产物、活性氧和细胞因子能够激活枯否细胞，进一步分泌大量细胞因子，多种细胞因子共同作用并激活HSC转化成为肌成纤维细胞，造成肝脏的纤维化。
图3肝纤维化机理
研究表明，15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物能显著抑制肝星状细胞迁移、活化，降低细胞外基质（ECM）相关组分含量，从而降低肝纤维化水平，停止ECM促进炎症反应这一恶性循环。同时它还能显著降低免疫炎症相关因子水平，有效抑制免疫炎症反应，避免肝细胞受炎症细胞影响，产生促成纤维细胞的细胞因子。
图5穿心莲内酯衍生物疗效
获奖专利说明书试验数据显示，与模型组相比，给药组动物肝损伤均得到不同程度的改善，尤其是本发明化合物的中、高剂量治疗组最为显著，肝细胞仅有轻微肿大，肝细胞索的结构正常，明显优于阳性药苦参治疗组和穿心莲内酯原药治疗组。
可以说，15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物提供了一种高效低毒的肝纤维化治疗药物。为肝病的治疗和预防提供了新的药物途径，扩大了临床用药的可选择范围，具有良好的应用开发前景。在此，小赢也希望药物能尽早走上市场，惠及广大肝病患者。
中医药包含着中华民族几千年来的健康养生理念及其实践经验，凝聚着中国人民和中华民族的博大智慧。无论是新的天然产物的研发，还是对已有的天然来源的化合物的用途的二次开发，都在或者即将在各类疾病的治疗、药物的研发中贡献重要的力量。小赢相信，随着现代化手段对中医药进行深入的挖掘，未来一定能涌现出更多的中医药研究成果，为人类健康作出贡献。
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