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6类纤维化性间质性肺疾病，诊疗要点一文掌握
引言
纤维化性间质性肺疾病（fibrosinginterstitiallungdisease，F-ILD）是一大类以肺间质慢性炎症和纤维化为特点的疾病，或称「弥漫性实质性肺疾病（diffuseparenchymallungdisease，DPLD）」。是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症以及影像学上的双肺弥漫性病变。
F-ILD可最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸衰竭而死亡[1]。本文将从F-ILD的新认识、诊断思考及治疗探索上进行阐述。
一
F-ILD的新认识
呼吸科常见六大类纤维化性ILD有：特发性肺纤维化（IPF）、结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）、自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）、未分类的间质性肺病（U-ILD）、过敏性肺炎（HP）、尘肺病。
从ILD病程看，肺纤维化是ILD终末期共同的特点，临床上多个ILD亚型均易进展为肺纤维化。
图1ILD病程[2]
（一）特发性肺纤维化（IPF）
特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明，慢性进行性纤维化间质性肺炎。IPF每年发病率为6.8-8.8/10万，病死率为5.08-7.57/10万[3]。其病变局限在肺脏，好发于中老年男性人群。
主要表现为进行性加重的呼吸困难、干咳、双下肺可闻及吸气末爆裂音（velcro啰音）、超过半数患者可见杵状指（趾），伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，导致低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后差。肺组织学和胸部高分辨率CT（HRCT）表现为胸膜下、基底部普通型间质性肺炎（UIP）。
图2特发性肺纤维化（IPF）胸片
（二）结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）
结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）是一组与结缔组织病（CTD）相关的间质性肺部疾病，多种CTD可累及肺间质，导致弥漫性肺泡及其毛细血管功能单位丧失，CTD-ILD是CTD最严重的的临床表现之一。
研究显示：CTD-ILD占ILD总人数的67%，死亡患者占CTD总死亡人数的31.76%，CTD-ILD较单纯CTD生存期缩短2年。
表1不同CTD对肺的影响存在差异[4]
当CTD患者出现下列特征应考虑CTD-ILD：
①症状和体征：干咳、胸闷、活动后气短、发绀、听诊闻及肺底爆裂音及杵状指等；
②用力肺活量（FVC）降低、肺总量（TLC）降低、肺一氧化碳弥散量（DLCO）降低；
③胸部高分辨率CT（HRCT）：对称累积双下肺，多位于胸膜下区域，特征根据不同类型CTD亚型疾病以及不同阶段表现为，磨玻璃影，网格影甚至蜂窝影。
（三）自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）
自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）是指临床上有些临床表现具有潜在的自身免疫病特征，但又不符合CTD分类标准。
年欧洲和美国呼吸病学会特别工作组专家将这类患者定义为“自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）”，并给出了分类标准，有助于临床医师早期识别此类患者，并依循一定原则进行治疗和随访[5]。
图3ERS/ATS提出的IPAF分类标准[5]
（四）无法分类的间质性肺病（U-ILD）
无法分类的间质性肺病（U-ILD)是一类临床表现、影像、病理学表现不一致，无法将其确切分类的一组异质性疾病，约占全部ILD的10%-15%[6]。
U-ILD除了ILD的表现外，还有以下特征：
还存在自身免疫紊乱表现；
或仅具有结缔组织疾病（CTD)的某些全身表现或肺外表现；
或者仅表现为血清特异性自身抗体异常；
或仅具有相对特异性的组织病理或影像学表现。
同时，上述表现又没达到确诊某种已知CTD的诊断标准即为U-ILD。
（五）过敏性肺炎（HP）
过敏性肺炎（HP）是一种累及肺实质和小气道的炎症和（或）纤维化性疾病，通常由易感个体吸入明显或隐匿的抗原导致的免疫介导的反应引起，HP发病率为0.3-0.9/10万，约占全部ILD的2%-47%[7]。
HP常见体征包括：咳嗽、气短、吸气中期的吸气性喘鸣音，起病可为急性或隐匿，可反复发作。
图4HP自然病程
（六）尘肺病
尘肺病是在职业活动中长期吸入不同致病性的粉尘并在肺内潴留而引起的以肺弥漫性纤维化为主的一组职业性肺部疾病的统称。
尘肺病的病理改变是肺组织弥漫性纤维化，导致肺组织结构破坏，肺功能急剧下降。尘肺病病因明确，是我国危害最严重和最常见的职业病。截止年我国职业性尘肺患者85万例，每年新增2.5-3万例[8]。
图5尘肺病病理过程：早期炎症反应+晚期肺纤维化[9]
二
纤维化性ILD的诊断思考
（一）多项专家共识推荐肺功能检查可用于纤维化性ILD的诊断
《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》[10]指出：对IPF患者，肺功能主要表现为限制性同期功能障碍、弥散量降低伴低氧血症或Ⅰ型呼吸衰竭。早期静息肺功能可以正常或接近正常，但运动肺功能表现P(A-a)O2增加和氧分压降低。
《中国结缔组织相关间质性肺病诊断和治疗专家共识》[11]指出：对CTD-ILD患者，肺功能检查包括用力肺活量（FVC)、肺总量（TLC）、肺一氧化碳弥散量（DLco）；CTD-ILD患者的肺功能检查结果主要为限制性通气功能障碍和弥散功能减低，FVC、DLco下降，可同时伴TLC下降。FEV1和FVC成比例下降或FVC下降更加明显，故二者比值（FEV1/FVC）正常甚至升高。
国外有研究[12]对系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）患者指出，用力肺活量（FVC）和肺一氧化碳弥散量（DLco）可用于诊断SSc-ILD，还可指示其疾病进展。
（二）HRCT是目前诊断纤维化性ILD的主要工具之一
HRCT可以显示蜂窝和网格影程度的改变，从而识别出一种进行性、纤维化程度更高且生存率较低的ILD；纤维化性ILDHRCT特点包括：
（1）病灶以双肺胸膜下，基底部为主；
（2）呈网状或蜂窝影伴或不伴牵拉性支气管扩张；牵拉性支气管扩张的严重程度、蜂窝化程度和DLco与CTD-ILD的死亡率密切相关。
在CTD-ILD中，HRCT诊断对活检证实的UIP型具有预示生存的意义；HRCT越来越多地用于评估慢性纤维化性过敏性肺炎。HRCT检查在预测死亡率方面优于肺功能检查。
三
纤维化性ILD的治疗探索
（一）免疫调节
肺免疫调节细胞（调节性T和B淋巴细胞，即T和Bregs；调节性骨髓细胞，即M2/免疫抑制巨噬细胞和骨髓来源的抑制细胞，MDSC）和持续产生IL-10和TGF-β1。这些因子持续积累使肺中的免疫刺激反应持续发生导致肺纤维化[13]。临床常见的免疫调节药物有：托珠单抗、托法替尼、伊沙佐米等。
图6肺纤维化发生机制中免疫调节的历史研究进展时间轴
（二）抗纤维药物治疗
如图7所示，IPF病患者应在整个病程中接受抗纤维药物治疗（红色条形）。患有CTD-ILD、过敏性肺炎和不可分类ILD的患者可能表现出临床稳定性，需要监测（白色条形），能够从免疫调节治疗中获益（蓝色条形），患有进行性纤维化的患者能够从抗纤维化治疗中获益。在某些情况下，患者可能需要联合使用免疫抑制剂和抗纤维药物；这种方法需要更多的数据。临床常见抗纤维化药物有：吡非尼酮、尼达尼布等[14,15]。
图7ILD治疗概念的框架（CTD-ILD=结缔组织病相关间质性肺疾病。ILD=间质性肺病。IPF=特发性肺纤维化）
小结
1、ILD是以肺间质慢性炎症和纤维化为特点的疾病，ILD发展至纤维化严重影响患者生存；
2、呼吸科常见的纤维化性ILD主要包括：IPF、CTD-ILD、IPAF、U-ILD、HP及尘肺病；
3、从ILA到F-ILD再到PF-ILD是不可逆的，且死亡风险增加，结合肺功能、HRCT、症状早诊断早干预至关重要；
4、纤维化性ILD患者及时抗纤维化治疗已达成共识。
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参考文献：
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本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：小熊
审核专家：孙丹雄
责任编辑：彭建萍戴戴
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