撰文
咸姐
#BioArt珍藏版综述#
生命体的衰老会逐渐积累衰老细胞，从而导致机体功能障碍，而端粒的缩短和损伤是目前公认的细胞衰老的原因，加速的端粒功能障碍会导致一些与正常衰老相关的人类疾病。
年2月14日，来自意大利癌症研究基金会（FIRC）旗下米兰分子肿瘤研究所（IFOM）的Fabriziod’AddadiFagagna等人在NatureCellBiology上在线发表题为Telomeredysfunctioninageingandage-relateddiseases的综述，系统化的阐述了目前已有的大量证据，回顾了端粒功能障碍在人类衰老和与衰老相关的疾病（通常称为端粒病、端粒生物学疾病或端粒综合征）中的作用，对认识端粒功能障碍对人类病理的广泛影响提出了统一观点。下面就让我们跟着作者一起了解这无处不在的端粒。
端粒是线性染色体末端的基因组部分，脊椎动物的端粒是重复的DNA序列（TTAGGG），与多聚体蛋白质复合物结合，有助于形成类似套索的结构，调节端粒DNA的生物学功能，并保护它们不被识别为引发DNA损伤反应（DDR）的DNA损伤（图1）。
图1端粒结构
端粒DDR的激活（tDDR）会导致端粒相关DDR位点(TAF)或端粒诱导的DNA损伤位点(TIF)的形成，它们是细胞衰老的标志物。在增殖组织中，端粒会随着细胞周期的分裂而缩短，当端粒达到临界长度时就无法与足够多的端粒帽端蛋白结合，而被机体感知为暴露的DNA末端，从而激活DDR通路。在非增殖、有丝分裂后期的组织（包括心肌细胞、脂肪细胞、神经元、骨细胞和成骨细胞）中，端粒功能障碍可由端粒内不可修复的DNA损伤驱动。在两种情况下，持续的DDR激活都会引发持续的衰老表型，其特征是增殖停滞和衰老相关分泌表型（SASP，衰老细胞会分泌一组复杂的促炎细胞因子，既能由DDR促进，又能以自分泌和旁分泌的方式促进DDR和TAF的形成）的激活（图2）。
图2端粒缩短和损伤及其后果
在更广泛的组织衰老的背景下，DNA是细胞中唯一不可替代的组成部分的概念有力地支持着DNA完整性在衰老中的顶端作用，而端粒的不可修复性使得这一点更加明显。除此之外，端粒DNA对氧化性DNA损伤也高度敏感。tDDR激活和TAF积累通常也与其他与衰老相关的过程有因果关系，包括线粒体功能障碍、营养感知改变、自噬受损、蛋白质稳态丧失和表观遗传失调，这表明许多衰老标志都围绕着一个统一的“以端粒为中心”的机制原理。在多种动物模型中，端粒缩短都会逐渐导致tDDR激活和细胞衰老。然而，从所有物种来看，端粒较短并不一定意味着寿命较短，比如，人类的端粒比啮齿类动物端，但寿命却长很多，因此，目前已经提出用端粒缩短率和短端粒的增加来预测寿命。端粒上的个别DDR信号事件是细胞命运和机体衰老的关键决定因素。一些证据表明tDDR是衰老和衰老相关疾病的驱动因素，最普遍的假设认为，并非端粒功能障碍本身导致衰老和年龄相关疾病，而是端粒功能障碍激活的tDDR导致细胞衰老，而细胞衰老则通过SASP促进年龄相关的组织功能的丧失。
肺部疾病
一些肺部疾病与衰老有关，并与端粒功能障碍和衰老细胞积累有因果关系。短端粒是特发性肺纤维化（IPF）的确定风险因素。小鼠实验表明，端粒功能障碍可以重现IPF特征。随着疾病严重程度的增加，IPF患者的肺内会积聚TAF和衰老标记物，并激活SASP。而IPF患者循环白细胞和肺泡上皮细胞的端粒明显缩短。此外，端粒酶突变是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺气肿的危险因素。研究发现COPD的主要危险因素吸烟可诱导原代人气道上皮细胞和成纤维细胞发生TAF、细胞衰老和SASP，降低小鼠和人肺中的端粒保护蛋白1(TPP1)水平，从而导致tDDR激活。COPD患者的小气道上皮细胞显示出更高水平的TAF和衰老标志物，肺及循环白细胞中也观察到短端粒。而这几年备受