肝纤维化是慢性肝病最常见的后果，每年在全世界造成超过万人死亡。单核细胞衍生的巨噬细胞(monocyte-derivedmacrophages,MoMFs)是炎症下肝巨噬细胞的主要群体，在肝纤维化进展中起着至关重要的作用。
脾脏在炎症条件下充当额外的单核细胞储库。然而，脾参与肝纤维化发病机制的确切机制仍不清楚。
年9月13日，西安交通大学李宗芳、吕社民和中国科学技术大学陈永艳共同通讯在Hepatology杂志在线发表题为“CD11b+CD43hiLy6Closplenocyte-derivedmacrophagesexacerbateliverfibrosisviaspleen-liveraxis”的研究论文。该研究从纤维化肝脏中纯化的脾源性CD11b+细胞中鉴定出一种CD11b+CD43hiLy6Clo脾单核细胞(splenicmonocytes,sM-1s)亚型，该亚型在肝纤维化小鼠的脾脏和肝脏中均显著扩增。
肝纤维化是肝损伤的结果，其特征是由活化和转分化的肝星状细胞(hepaticstellatecells,HSCs)产生的细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)过度积累。纤维化通常先于慢性炎症，而持久性炎症进一步引发肝硬化甚至肝细胞癌的发展。响应炎症信号，激活的免疫细胞被招募来损伤肝脏，帮助维持炎症性肝脏环境，从而促进肝脏疾病的进展。基于脾影响肝免疫细胞组成的结果，新证据表明，在某些肝病中，脾是骨髓以外的额外炎症细胞资源。然而，脾脏参与肝纤维化发病机制的确切机制尚不清楚。
巨噬细胞是肝脏中最丰富的免疫细胞，在肝脏炎症中起关键作用。肝脏巨噬细胞包括肝脏驻留巨噬细胞（枯否细胞）和单核细胞衍生巨噬细胞(MoMFs)，后者是肝脏炎症过程中的主要参与者。MoMF通过激活自身、帮助募集白细胞和HSCs以及与其他细胞建立串扰来发挥促炎和促纤维化作用。长期以来，骨髓一直被认为是循环单核细胞的唯一来源，然而最近被证明，脾脏可作为单核细胞储存库，以适应缺血性心肌损伤、缺血性脑损伤、动脉粥样硬化病变和肝肺综合征等疾病中快速发作的炎症的需求。因此，探索脾单核细胞在炎症性肝病中的反应具有可预见的意义。
在肝损伤的不同阶段，可以分为ly6Chigh（ly6Chi）和ly6Clow（ly6Clo）两个不同功能状态的亚群，ly6Chi巨噬细胞表现为促炎促损伤的作用，而ly6Clo巨噬细胞则表现为促纤维降解和促修复作用，因此肝脏中lyChi/ly6Clo比例可以作为评价肝脏巨噬细胞整体功能的重要指标。
在这项研究中，研究人员使用由CCl4和西方高脂饮食(WD-HFD)诱导的肝纤维化小鼠模型，通过脾切除术和脾细胞输注，观察到脾脏CD11b+细胞作为Ly6CloMoMFs在肝内积累，加剧了CCl4诱导的肝纤维化。脾细胞向纤维化肝脏的迁移通过KikGR小鼠的脾特异性光转换进一步直接可视化，并通过CD45.1+/CD45.2+脾移植证实。
接着，研究人员利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术对从纤维化肝脏中纯化的脾源性CD11b+细胞进行注释，并鉴定出一种CD11b+CD43hiLy6Clo脾单核细胞(sM-1s)亚型，该亚型在肝纤维化小鼠的脾脏和肝脏中均显著扩增。
从脾源性CD11b+细胞中鉴定到CD11b+CD43hiLy6Clo脾单核细胞(sM-1s)亚型（图源自Hepatology）
进一步机制研究表明，sM-1s表现出成熟特征，F4/80高表达，产生大量活性氧，并表现出优先迁移到肝脏。一旦被招募，sM-1s会依次转化为sM-2s（高表达的Mif、Msr1、Clec4d和Cstb），然后转化为sMφs，其巨噬细胞特征在纤维化组织中具有更高表达的CX3CR1、F4/80、MHCII和CD64肝脏环境。此外，sM-2s和sMφs被证明能够激活肝星状细胞，从而加剧肝纤维化。
总的来说，该研究发现一种独特的CD11b+CD43hiLy6Clo单核细胞亚型在肝纤维化小鼠的脾脏中扩张。这些细胞被积极招募到纤维化肝脏并转变为巨噬细胞表型，促进肝内Ly6CloMoMFs积累，并通过激活HSCs加剧肝纤维化。这项研究为解释脾细胞迁移到纤维化肝脏致病提供了直接证据，说明脾肝轴在参与肝脏疾病中发挥重要调控作用。
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