原创陈徐佳医学界消化肝病频道
血液肿瘤标记物正常，却查出肝多灶性病变，这是怎么回事呢？
一35岁女子体检发现肝多灶性病变，既往没有慢性肝病，也不常喝酒，所有血液检查结果均正常，血液肿瘤标记物也正常，她到底是得了什么病？来看下文影像学检查资料，你能给出正确的诊断吗？
病例摘要
■现病史
患者女性，35岁，体检发现肝多灶性病变入院。
■既往史
患者否认慢性肝病、饮酒史，否认近期使用损肝药物史，长期吸烟史，每天20支烟；否认慢性肺部疾病史。
■体格检查
无慢性肝病、慢性肺部疾病等阳性体征。
■辅助检查
实验室检查：所有血液检测结果均正常，如下所示：血红蛋白g/L，血小板xg/L，胆红素8μmol/L，天冬氨酸转氨酶22u/L，丙氨酸转氨酶15u/L，碱性磷酸酶62u/L，γ-谷氨酰转肽酶21u/L，凝血酶原指数90%。血清肿瘤标志物（甲胎蛋白、癌胚抗原、CA19-9）正常。乙肝表面抗体阳性，甲-戊肝病毒学阴性。
影像学检查：腹部CT（图A箭头）显示在门脉期有多处钙化的包膜下病变，部分结节（星形）增强延迟强化，外侧段肝叶萎缩伴包膜退缩（图B箭头）和肝左叶肥大。胸部CT扫描（图C，轴位MIP重建）显示多发钙化肺实质结节（图C箭头）。
图A
图B
图C
B超引导下肺部、肝穿刺活检，组织病理学显示具有嗜酸性上皮样血管内皮细胞存在，在透明黏液基质中以孤立或融合的方式浸润肝实质（图D），细胞核表现出轻微的异型性，但有丝分裂非常罕见，增殖指数较弱。标记物CD31阳性和核ERG阳性（图E）。最后，核CAMTA1染色呈阳性（图F），敏感性90%[1]。
图D
图E
图F
答案
上滑空白处获得答案
C
答案解析：肝上皮样血管内皮瘤（HEHE），该病例发表于《Gastroenterology》[2]。
认识上皮样血管内皮瘤
■上皮样血管内皮瘤可在任何年龄段发病，多为女性
EHE是一种以上皮样细胞为特征的罕见的血管内皮肿瘤。年由Weiss和Enzinger首次提出并命名[3]。原发于肝脏者为肝上皮样血管内皮瘤(Hepaticepithelioidhaemangioendothe-liom，HEHE)，发病率0.1/[4]，该病在任何年龄段均可发病。
Mehrabi等[5]总结分析了至年报道的例原发性HEHE患者，多为女性，平均年龄为41.7岁，男女比例约为2：3。
年Ishak等[6]首次报道了32例HEHE，生物学行为属中至低度恶性，恶性程度介于血管瘤与血管肉瘤之间，临床过程不可预知，可不经任何治疗自发消退，也可快速进展致死，临床表现多样，缺乏特异性，近50%HEHE患者在发病时有转移性疾病，主要发生在肺（88%）和骨（21%）。
■HEHE临床床表现多样，缺乏特异性
HEHE临床表现多样，缺乏特异性。患者早期往往无不适，体检时偶然发现肝内占位，随着疾病发展，可逐渐出现肝功能异常和消化系统症状。
HEHE可表现为三种不同模式，孤立结节型、多灶型或弥漫型。大多数患者为多灶型病变，孤立结节型较少见，弥漫型被认为是病灶融合阶段，疾病进展。病灶往往累及肝脏双叶，累及单叶者，无论是多发还是单发病灶，肝右叶受累较常见。
该肿瘤的生物学行为介于血管瘤与血管肉瘤之间，也可发生远处转移。国外文献报道肝外转移发生率为27%-45%，肺是最常见转移部位，其次为淋巴结、骨骼和脾[7,8]。
年赵曼等[9]系统性回顾了年至年间确诊的2例以及年至年间文献检索国内外报道的例HEHE，最常见的症状为上腹痛（40%）、肝脾肿大（39%）、食欲不振（13.3%）、腹胀（12.2%）和体重下降（10.6%）。30%的患者是无症状的，为体检时偶然发现。无论是单发病变还是多发病变，均以肝右叶受累最常见。
大多数患者病变局限在肝脏内，31.7%的患者确诊时即出现肝外转移，最常见的为肺（20.3%）、淋巴结（6.5%）、骨（4.1%）、腹膜（3.3%）和脾（3.3%）受累。其中40.2%的HEHE患者有肝功能异常表现，肿瘤标记物大多在正常水平。
HEHE确诊依赖病检，免疫组化示FVIIIRAg因子相关抗原（98.9%）、CD34（99.4%）、CD31（99.1%）阳性率较高。D2-40仅在上皮样血管内皮瘤表达，而不在其他肝脏肿瘤表达，有望成为诊断该病的新的特异性标志物。
■注意“肝包膜回缩征”“靶征”和“棒棒糖征”
HEHE影像学表现为肝内单发或多发结节，多位于肝脏的周边区域，可以融合形成较大结节，肝脏包膜无膨隆。
超声检查
可见肝脏肿大，最常见表现为单发或多发低回声结节，少数病例在病灶周边有更低回声，形成“晕圈”，也可表现为不均匀回声或高回声病灶。彩色多普勒检测无动脉血流[10,11]。
腹部CT
CT平扫显示低密度结节，增强扫描后结节边缘强化，腹部CT的“肝包膜回缩征”（肝被膜下的病灶坏死后塌陷，牵拉被膜出现凹陷性改变），“靶征”（动态增强表现为“向心性强化，从肿瘤周边逐渐向中心强化，而中央低密度区无强化或轻度强化，中央区的强化程度与纤维化程度呈负相关[12,13]）和“棒棒糖征”（肝内的肝静脉或门静脉及分支逐渐变细伸向低密度的结节或肿块，终止于病灶的边缘，形成类似棒棒糖的征象）高度提示该病。
核磁共振
TIWI呈稍低信号，病灶中心液化坏死呈长T1长T2信号，病灶边缘可见不规则低信号。增强扫描病灶周边呈轻度强化，延迟期进一步增强，形成“晕圈”或“靶征”。
■注意鉴别诊断，手术切除是首选
HEHE诊断需结合实验室、影像学及组织病理学检查，需与肝癌、肝血管瘤、转移性肝癌、肝血管肉瘤、肝恶性黑色素瘤鉴别。
本病治疗方法包括部分肝切除、肝移植、肝动脉灌注化疗栓塞术（TACE）、放化疗、千扰素治疗、随访观察或其他（靶向治疗、咖玛刀、无水乙醇、中药等）。由于肝上皮样血管内皮瘤的罕见性，异质性和临床病程多变性，目前尚无标准的治疗方案。目前大多数学者指出，对于无肝外转移且肝内病灶能够切除的患者，完整的肿瘤切除术是首选治疗。
单发病灶患者手术扩大切除后，往往可以治愈，复发率低。对于弥散型患者，无法行局部肝切除的，肝移植是最佳选择，对于有肝外受累的，无法手术治疗的患者，最佳治疗方案目前尚有争议。
Mehrabi[5]对例HEHE患者的治疗方法及临床预后进行了分析，部分肝切除患者的1年、5年生存率分别为%和75%，肝移植术后患者的1年、5年生存率分别为96%和54.5%，放化疗患者的1年、5年生存率分别为73.3%和30%，随访观察患者的1年、5年生存率分别为39.3%和4.5%。
HEHE的确诊是一项挑战性的工作，它依赖于临床、影像学和病理学等多学科合作。通常，肝和肺中发现多发结节性肿瘤伴局灶性钙化应考虑HEHE。
参考文献：
[1]DoyleLA,FletcherCD,HornickJL.NuclearexpressionofCAMTA1distinguishesepithelioidhemangioendotheliomafromhistologicmimics.AmJSurgPathol;40:94-.
[2]ThewenotT,Charonbarra,CalameP.Unusualcalcifiedlesionsoftheliverandlunginayoungwoman,Gastroenterology(),doi: