01
试验简介
试验专业题目：
Cabozantinib（XL）与Atezolizumab联合用药对比索拉非尼用于既往未接受过全身抗癌治疗的晚期肝细胞癌受试者的III期研究
试验药物：
Cabozantinib片
适应症：既往未接受过全身抗癌治疗的晚期肝细胞癌
02
试验目的
主要目的是评价Cabozantinib联合Atezolizumab与索拉非尼相比在既往未接受过全身抗癌治疗的的晚期HCC受试者的疗效。次要目的是评价Cabozantinib对比索拉非尼在该患者人群中的单药活性。
03
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：Ⅲ期
设计类型：交叉设计
随机化：随机化
盲法：开放
试验范围：国际多中心试验
04
入组标准
经组织学或细胞学诊断的HCC。或者根据美国肝病研究协会(AASLD)（Marrero等人，）或欧洲肝脏研究协会(EASL)的指导原则，经CT或MRI多相影像学检查对肝硬化患者进行临床诊断的HCC。注：研究中心在开始实施本方法之前，必须得到申办者同意依据影像学诊断HCC的认定。此外，不符合AASLD或EASLHCC影像学诊断指导原则的受试者或者无肝硬化的受试者，必须有HCC的组织学或细胞学诊断。受试者患有不适合治愈性治疗方法（例如，移植，手术，消融治疗）或局部治疗（TACE）的疾病。如果受试者具有活动性的HBV感染（由HBsAg阳性定义），则受试者按照当地标准治疗接受抗病*治疗；受试者的HBVDNA必须小于IU/mL。研究者按照RECIST1.1确定的可测量疾病。巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期B期或C期。Child-Pugh评分A。根据第5版不良事件通用术语标准（CTCAE），从任何既往治疗相关的*性恢复至基线小于等于1级，除非研究者确定AE无临床意义和/或接受支持性治疗期间保持稳定。签署知情同意书当天已年满十八岁。东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态为0或1。基于在随机前14天内满足以下所有实验室标准，应具有充分的器官和骨髓功能：a.在筛选时实验室样本收集之前2周内，无粒细胞集落刺激因子支持条件下，绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1/μL（≥1.5×10的9次方/L）。b.白细胞计数（WBC）≥/μL（≥2.0×10的9次方/L）。c.在筛选时实验室样本收集之前2周内，未输血的条件下血小板≥60,/μL（≥60×10的9次方/L）。d.在筛选时实验室样本收集之前2周内，未输血的条件下血红蛋白≥9g/dL(≥90g/L)。e.随机前28天内血红蛋白A1c（HbA1c）≤8%（如果HbA1c结果不可用[例如，血红蛋白变体]，空腹血清葡萄糖≤mg/dL）f.丙氨酸氨基转移酶（ALT）、AST、和碱性磷酸酶（ALP）≤5×正常上限（ULN）。g.总胆红素≤2mg/dL（≤34.2μmol/L）。h.血清白蛋白≥2.8g/dL（≥28g/L）。i.使用Cockroft-Gault方程，血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥40mL/min（≥0.67mL/秒）。j.尿蛋白-肌酐比（UPCR）≤1mg/mg（≤.2mg/mmol），或24小时蛋白为≤1g。能够理解并遵守方案要求，且在进行任何筛选评估前必须签署知情同意书，但那些在筛选期内实施的作为标准治疗的程序除外。有生育力的性活跃受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和研究治疗末次给药后5个月内使用高效的避孕方法，持续和正确地单独和联合使用避孕方法可使年失败率低于1%。还要求使用屏障法（如避孕套）。筛选时育龄女性受试者不可妊娠。女性受试者将被视作育龄女性，满足以下标准之一的情况除外：有记录显示已经永久绝育（行子宫切除术、双侧输卵管切除术、或双侧卵巢切除术），或有记录显示处于绝经状态（定义为45岁以上的女性在无其他生物学或生理学原因的情况下停经12个月。此外，不满55岁的女性的血清卵泡刺激素(FSH)水平必须40mIU/mL才能确认处于绝经期）。注：记录文件可能包括研究中心人员审核的病历、医学检查或病史。
05
排除标准
1已知的纤维板层肝癌、肉瘤样HCC或混合肝细胞胆管上皮癌。
2既往接受过晚期HCC的全身抗癌治疗，包括但不限于化疗、小分子激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂（ICI）。接受局部瘤内或动脉化疗的受试者符合合格性标准。
3有记录显示在随机前6个月内出现肝性脑病(HE)。
4随机前6个月内的具有临床意义的腹水（即需要腹腔穿刺或利尿剂增加的腹水）。
5随机前28天内接受过任何局部抗癌治疗的受试者，包括手术、PEI、RFA、MWA、经动脉化疗栓塞(TACE)、或经动脉放疗栓塞(TARE)
6随机前2周内骨转移的放疗，随机前8周内任何其他外照射疗法。因既往放疗仍存在具有临床意义的并发症的受试者不符合合格性标准。
7已知的脑部转移或颅脑硬膜外疾病，除非采用放疗和/或手术（包括放射外科）进行充分治疗，并且在随机之前至少保持8周的稳定。随机时有神经系统症状或正在接受全身皮质类固醇治疗的受试者不符合合格性标准。
8合并使用抗凝药物，即口服抗凝剂（如华法林、直接凝血酶和Xa因子抑制剂）或血小板抑制剂（如氯吡格雷），但下列允许的抗凝剂除外：用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素（LMWH）
9在随机前30天内接种活的减*疫苗。
10任何因为CT和MRI造影剂过敏或其他禁忌症而不能通过三相肝脏计算机断层扫描（CT）或三相肝脏磁共振成像（MRI）评价的受试者。
11受试者患有无法控制、重要的间发或近期（在随机之前3个月内[除非下文另有说明]）疾病，包括但不限于以下病症：a.心血管和心脏疾病：i.纽约心脏病协会定义的充血性心力衰竭（CHF）III或IV类、不稳定型心绞痛、严重心律失常。ii.无法控制的高血压，指虽然采用最优的抗高血压治疗，但是持续的收缩压（SBP）＞mmHg或舒张压（DBP）＞90mmHg。iii.随机前6个月内出现卒中（包括短暂性脑缺血发作[TIA]）、心肌梗死（MI）或其他缺血性事件或血栓栓塞事件（例如深静脉血栓[DVT]、肺栓塞）。iv.尖端扭转型室性心动过速风险因素历史（比如：长QT综合症）。b.胃肠（GI）系统疾病，包括与高危穿孔或瘘形成相关的疾病：i.肿瘤侵袭胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎性肠病、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰腺或胆管的急性梗阻或胃出口梗阻。ii.随机之前6个月内出现的腹部瘘、胃肠穿孔、肠梗阻或腹内脓肿。随机前，必须确认腹内脓肿已痊愈。iii.有出血或高出血风险、未治疗或未完全治疗的胃或食管静脉曲张。在随机前至少6个月没有任何需要输血或住院的复发性胃肠道出血事件、接受适当内镜疗法（根据机构标准）治疗的受试者符合合格性标准。
12（续）c.具有临床意义的血尿、呕血或咯血，即红色血液0.5茶匙（2.5mL）；或随机之前3个月内的其他重大出血史（如肺出血）。d.空腔化肺病变或已知的支气管内疾病表现。e.病变侵入大血管，包括但不限于：下腔静脉、肺动脉或主动脉。具有侵入肝内脉管系统的病变（包括门静脉、肝静脉及肝动脉）的受试者符合合格性标准。f.其他具有临床意义的疾病，例如：i.自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动性疾病或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、Guillain-Barré综合征或多发性硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，请参阅附录E）。
13（续）有以下病症的受试者符合研究的合格性标准：自身免疫相关的甲状腺功能减退病史和甲状腺替代激素使用史；可控制的1型糖尿病和胰岛素治疗方案；需要间歇使用支气管扩张剂的哮喘；湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或有皮肤病学表现的白癜风，仅在满足以下所有条件时：皮疹覆盖体表面积的10%以下；疾病在基线时得到很好的控制，仅需要低效的外用皮质类固醇激素；在过去的12个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线A辐射、氨甲蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙神经素抑制剂、或高效能或口服皮质类固醇的基础病症的急性加重。ii.在随机前14天内需要使用皮质类固醇（10mg/d泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的任何病症。注：允许吸入、鼻内、关节内和外用皮质类固醇和盐皮质激素。允许在造影剂过敏等过敏性疾病情况下短暂使用全身皮质类固醇。iii.需要全身治疗的活动性感染、已知有人类免疫缺陷病*（HIV）感染或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病病史、或已知因结核病感染而导致结核病检测呈阳性。经抗病*治疗控制的活动性乙型肝炎病*感染的受试者是合格的（见入选标准3）。
14（续）活动性、未控制的丙型肝炎病*感染的受试者是合格的，前提是受试者的肝功能符合合格性标准并且根据当地机构的管理规范接受疾病管理（注意：在获得申办者批准的情况下允许接受HCV的抗病*治疗）。iv.特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物诱发的肺炎、特发性肺炎病史或筛选时胸部CT扫描显示活动性肺炎的证据v.严重的未愈合性伤口/溃疡/骨折。vi.吸收不良综合征。vii.游离甲状腺素（FT4）超出实验室正常参考范围。viii.中度至重度肝损害（Child-PughB级或C级）。ix.需要进行血液透析或腹膜透析。x.实体器官移植的病史，包括肝移植或同种异体干细胞移植。
15在随机之前8周内进行大手术（如GI手术、脑部转移肿瘤的切除或活检）。在随机之前10天内进行小手术。在随机之前，受试者必须从大手术或小手术恢复至伤口完全愈合。因既往手术仍存在具有临床意义的并发症的受试者不符合合格性标准。
16在随机之前14天内心电图(ECG)结果QTcFms（采用Fridericia公式校正的QT间期）。注：如果单个ECG显示QTcF绝对值ms，则必须在初始ECG后30分钟内以约3分钟的间隔进行两次额外的ECG，并且将使用QTcF的这3个连续结果的平均值确定合格性
17可能会影响依从方案要求或提供知情同意能力的精神疾病病史
18妊娠或哺乳期女性。
19无法吞服片剂。
20先前已确定对研究治疗制剂组分发生过敏反应或超敏反应或对单克隆抗体有重度超敏反应史。存在半乳糖不耐受、原发性乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传疾病的受试者也将被排除。
21随机时的任何其他活动性恶性肿瘤或随机之前2年内诊断其他恶性肿瘤并需要积极治疗，但认为已治愈且未经全身治疗的浅表性皮肤癌或局部低级别肿瘤除外。
来源：国际肝胆资讯