免疫疗法是一种治疗恶性肿瘤的针对性方法，已展现出了巨大潜力，其原理为用自身免疫系统对抗肿瘤细胞。免疫治疗包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、细胞治疗等，具有卓越的疗效和创新性。以PD-1、PD-L1和CTLA-4为靶点的免疫检查点抑制（ICI）疗法被广泛使用并取得成效后，癌症治疗的第三阶段免疫疗法已正式到来[1]。
然而在治疗过程中，仍有相当一部分癌症患者对ICI的治疗没有反应或产生耐药性，因此科学家们一直致力于探索新的免疫靶点，其中就包括巨噬细胞靶点药物。靶向巨噬细胞的潜在靶点较多，临床上进展较快的主要靶点有：CSF-1R、CD47、CD40、巨噬细胞微环境趋化因子等[2]。
迄今为止，获得FDA临床试用批准的直接靶向巨噬细胞的药物非常少，暂时未有相关产品上市。最近FDA批准了上海和誉生物医药科技有限公司（AbbiskoTherapeuticsCo.,Ltd.，香港联交所股票代码：.HK）的ABSK的I期研究，即高选择性CSF-1R抑制剂，用于评估晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和药代动力学。
CSF-1R信号通路
集落刺激因子-1（CSF-1），也称巨噬细胞集落刺激因子，是导致各种炎症性疾病的最常见的促炎细胞因子之一。其在骨关节炎、癌症和其他自身免疫性疾病的发展和进展中具有显着的作用[3]。CSF-1通过与称为集落刺激因子1受体(CSF-1R)的受体结合发挥作用，也称为c-FMS，导致信号通路级联，导致细胞增殖和分化。虽然CSF-1R似乎是CSF-1的唯一受体，但IL-34还结合受体蛋白-酪氨酸磷酸酶-ζ（RPTP-ζ）且配体的表达模式也不同[4]。
图1CSF-1R信号通路和调节作用
CSF-1R/c-FMS在许多肿瘤中的巨噬细胞内过度表达，因此，已被用作有希望治疗癌症和炎症性疾病的药物靶标。一些CSF-1R/c-FMS抑制剂，如ABT-、Imatinib、AG、JNJ-、PLX、DCC-和Ki已用于研究治疗这些疾病。
图2CSF-1R抑制剂的作用机制
CSF-1R抑制剂通过与CSF-1R结合，防止来自身体的活跃细胞发出信号，从而阻碍了疾病的进展。近年来，科学家们已经基于此靶点探索出了一系列CSF-1R靶向药物，相关产品的研究状态多为临床I期。
CSF-1R靶向药物
靶向CSF-1R的策略分为两种。既可以用大分子抗体靶向其CSF-1配体，或CSF-1R受体，也可以设计小分子靶向激酶活性区域。临床研究显示，目前临床上较为领先的是Roche的药物Emactuzumab（RG），Pexidartinib（PLX-），FivePrime的Cabiralizumab（FPA，临床II期，为当前进度最快），宝船生物的BC，和誉医药ABSK和海西新药的C等。
RG-
Emactuzumab是Roche研发的一款CSF-1R单克隆抗体，早先研究曾用Imatinib对此在腱鞘巨细胞瘤（TCGT）患者人群进行尝试，但由于imatinib的CSF-1R的活性较弱，总体应答率较低，只有19%。但Roche的CSF-1R的抗体Emactuzumab具有极高的活性，临床前的试验也表明其能够有效地抑制M2类型的巨噬细胞，促进T细胞活性的增加。同时在TCGT的临床试验中，也表现出积极的应答率86%（24/28）[5]。其中的两例患者达到了完全缓解，进一步证明了CSF-1/CSF-1R信号通路的可靶向性。当然，Emactuzumab也存在一定副作用，主要包括面部水肿（眶周水肿）、乏力和瘙痒等[6]。
图3RG-单药治疗和联合紫杉醇减少肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞
PLX-
小分子CSF-1R的激酶抑制剂PLX-在TCGT患者人群中同样表现出了优异的临床数据，PLX-的ORR达到52%（12/23)[7]。与PLX-相关的*性主要包括疲劳、头发颜色改变（74%）、恶心、味觉障碍、眶周水肿等。但目前研究还并未完全确定，究竟哪些*性是与靶向CSF-1R直接相关的。尽管PLX-的选择性不错，报道的活性很高，它的PK也相当好，但其临床试验使用剂量高达mg/天。也有部分专家怀疑其活性，或许可能没有其被报道的高。与CSF-1R抗体的更高应答率、更小*性相比，PLX-的临床患者有61%还需要通过减少剂量来降低*性。
图4PLX-的结构和治疗机制
除了TCGT，CSF-1R单用在其它诸多实体瘤的临床试验也在开展中，但目前得到的初步数据并不是很积极，单用效果有限。CSF-1R的靶向潜力更倾向联合用药，与IDO抑制剂的情况类似。CSF-1R究竟能否达到IDO的联用效果，还有待我们进一步的观察与研究。
BC
BC单抗是宝船生物研发的一种人源化单克隆抗体，主要作用于巨噬细胞系统表面的CSF-1R靶点。CSF-1R/CSF-1的结合，会使巨噬细胞分化。BC通过阻断CSF-1R信号通路来抑制巨噬细胞的变异，从而减少肿瘤环境中M2样巨噬细胞数量，恢复巨噬细胞功能，产生抗肿瘤的作用。
目前，医院正在进关于BC的I期临床研究，是人类、开放标签、探索性I期临床研究中的第一个，包括剂量递增(Ia)和剂量扩展(Ib)阶段。旨在评价BC在腱鞘巨细胞瘤（GCTTS）和其他晚期实体瘤中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
目前也有研究数据表明，BC在特发性肺纤维化（IPF）的研究中，于动物模型上表现出显著的药效。作为国内首个CSF-1R抗体药物，BC有望通过调节巨噬细胞活性的药理机制，解决多种实体瘤、血液肿瘤、骨关节疾病等疾病领域未能满足的医疗需求，带来新的机遇与发展。
C
C是海西新药自主研发的一款CSF-1R抑制剂，同时对VEGFR2也同样具有抑制作用。在小鼠同种移植模型中，该药显示出对结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌等明显的抗肿瘤活性，且与PD-1单抗联用表现出了协同增效的效果。在国内获批了临床，目前正在进行I期临床试验（CTR），用于治疗结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌及腱鞘巨细胞瘤等。
ABSK
ABSK是和誉医药独立自主研发的一款全新的口服、高选择性、高活性CSF-1R小分子抑制剂。通过调节肿瘤相关巨噬细胞及其它脑瘤免疫细胞，改变肿瘤微环境，解除肿瘤免疫抑制，产生良好的抑瘤功能。初步临床数据显示，ABSK具有良好的耐受性、药代动力学特性及对靶点的有效抑制。
ABSK也是首个由中国公司独立研发并推进临床的CSF-1R抑制剂，此前已在美国完成临床1a期剂量爬坡试验，并展现出良好的安全性及PK/PD特性（NCT）。
FPA
Cabiralizumab（FPA）是FivePrime（于2年被安进公司收购）研发的抗CSF-1R抗体，可导致肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的耗竭，而PD-1耐药的一种可能是肿瘤微环境中存在类似TAM这些免疫抑制机理。所以通过抑制CSF1R进一步解除肿瘤免疫抑制，有一定理论依据。临床前研究显示，CSF-1R和PD-1抑制剂存在协同作用。
图5Cabiralizumab的作用机制
目前有关于FPA的Ⅱ期临床试验正在进行中，探讨Cabiralizumab、Nivolumab联合或不联合化疗治疗晚期胰腺癌的疗效，是目前靶向CSF-1R药物研发进度最领先的。实验中的化疗药物包括紫杉醇、吉西他滨、伊立替康脂质体注射液或FOLFIRINOX方案。该研究计划入组例患者，主要研究终点是无进展生存期(NCT)。
总结
CSF-1R作为肿瘤免疫治疗的免疫治疗靶点，通过调控TAMs在肿瘤微环境中的作用参与实体肿瘤的发生。根据目前的研究进程，CSF-1R在抗肿瘤免疫反应中具有良好的前景，不仅采用单药治疗，还包括免疫治疗、化疗或靶向治疗联合治疗。虽然截止目前暂无被批准上市的CSF-1R靶向抗体药物，但仍有理由相信，未来的研究中我们将获取更加积极全面的临床数据，达到有效提升治疗效果的目的，为更多癌症患者提供新的治疗选择，新的治疗可能。