脚上白癜风 http://m.39.net/news/a_5751913.html上一篇，我们介绍了显著提高针对HER2阳性乳腺癌患者生存时间的药物——曲妥珠单抗（赫赛汀），今天我们继续分享另外一个乳腺癌靶向药物——拉帕替尼（泰立沙）。
已知人类表皮生长因子受体-2（ErbB-2、HER-2）是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，HER2高表达往往预示患者预后不佳。随着对HER2通路相关研究的深入，它已成为乳腺癌特异性治疗的靶点之一。尽管曲妥珠单抗(赫赛汀)联合化疗等对大部分该亚型乳腺癌治疗有效，但仍有不少患者最终出现疾病复发或进展，耐药产生是主要原因之一。为了克服耐药，一些与赫赛汀抗肿瘤作用机制不同的小分子抑制剂应运而生，其中以拉帕替尼最具代表性，常规与卡培他滨联合治疗HER2过度表达且既往接受过包括蒽环类/紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌，尤其在HER2阳性乳腺癌合并脑转移的治疗中具有一定优势。因此，如何正确认识和管理药物不良反应对保障患者获益很重要。今天我们就拉帕替尼是什么药物？最常见不良反应是什么？应该如何防治？进行一篇科普分享。
什么是拉帕替尼以及与曲妥珠单抗的区别
拉帕替尼（lapatinib），商品名泰立沙（Tykerb），是一种口服的针对HER-1/HER-2的可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼与已批准上市的人源化单克隆抗体药物赫赛汀作用机制不同，能够通过双重阻断HER-1/HER-2通路从而下调细胞增殖信号。临床适应证为联合卡培他滨治疗HER2过度表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。晚期一线的单药治疗有效率约12~24%，一般临床指南推荐二线用药，与卡培他滨联合治疗的有效率约26~33%，临床获益率最高可达71.3%，也是最常用的拉帕替尼联合化疗方案。
常见不良反应
既往临床试验中观察到拉帕替尼单药不良反应（10%）主要为胃肠道反应和手足综合症，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，还会出现皮肤干燥、皮疹、背痛、呼吸困难及失眠等。与卡培他滨联合时，腹泻、手足综合征和皮疹的发生率可能分别高达55%、46%和43%，与长春瑞滨或吉西他滨联合时，除了腹泻，还包括中性粒细胞减少、贫血和恶心等。个别患者还可出现左心室射血分数下降、间质性肺炎等心肺*性表现。
当拉帕替尼联合卡培他滨与卡培他滨单药对比，常见不良反应（≥10％）分别为腹泻（65%，40％），手足综合征（53％，51％），恶心（44％，43％），皮疹（28％，14％），呕吐（26％，21％），疲劳（23％，25％），粘膜炎（15％，12％），口腔炎（14％，11％），四肢疼痛（12％，7％），呼吸困难（12％，8％），背痛（11％，6％），消化不良（11％，3％），皮肤干燥（10％，6％）和失眠（10％，6％）。联合治疗组最常见3级和4级不良反应主要为腹泻（14％，10％）和手足综合征（12％，14％）。
当拉帕替尼与内分泌药物联合治疗激素受体阳性HER2阳性（HR+HER2+）转移性乳腺癌时，与单药来曲唑对比不良反应（≥10％）为腹泻（64％，20％），皮疹（44％，13％），恶心（31％，21％），疲劳（20％，17％），呕吐（17％，11％），头痛，（14％，13％），皮肤干燥（13％，4％），脱发（13％，7％），瘙痒（12％，9％），虚弱（12％，11％），指甲改变（11％，1％），厌食症（11％，9％）和鼻出血（11％，2％）。
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常见不良反应处理和防治腹泻
拉帕替尼联合化疗引起的腹泻最为常见（62-67%），绝大部分为1-2级，但也有少数患者发生严重腹泻，处理不及时甚至会引起死亡。几乎一半腹泻患者在初次治疗的1周内发生，并持续4~5天，但通常症状较轻，3级和4级腹泻的发生率分别为10％和1％。
表1腹泻的分级（定义为频繁的、水样的排便，CTCAEV4.0）
处理：建议首次治疗时就备用止泻药（如洛哌丁胺），并仔细记录用药、大便性状、饮食的基线情况和变化，即使轻度（1-2级，无并发其他体征或症状）也需要及时考虑止泻药（如洛哌丁胺）治疗腹泻，同时告知主管医生，必要时予口服或静脉注射电解质和补液；2级腹泻时可考虑停用或暂停拉帕替尼；当腹泻较重，需要抗生素如氟喹诺酮类等药物治疗时（尤其针对腹泻持续超过24小时，伴发热或3/4级中性粒细胞减少症患者），必须中断或停止使用拉帕替尼治疗，拉帕替尼用量需要结合患者当时的并发症状和个体耐受情况进行具体调整。腹泻期间饮食方面：建议停用奶制品，每天保证足够的水量摄入；吃纤维含量低的食物。
手足综合征
手足综合征是一种以手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑的皮肤*性反应，特征临床表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。手足综合征并非拉帕替的特异性副反应，可以由多种药物引起，卡培他滨联合治疗组较常见，可能与副反应存在一定叠加有关。
表2手足综合征的分级
处理：临床处理原则与卡培他滨相似，但一般不首先考虑调整拉帕替尼口服剂量，当出现2或3级手足综合征时应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1级；出现3级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量。生活中可以通过避免穿过紧的鞋子、避免反复揉搓手足、局部经常涂抹适量含油脂或乳液等保持皮肤湿润和补充维生素B6等方式进行预防手足综合征；发生手足综合征时，平时也需要避免四肢暴露于有高温高压的环境中，避免摩擦皮肤，可考虑将手足冷浴及对疼痛部位皮肤采用软垫保护，加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡时需及时咨询专科医师以便及时处理。
皮疹
表3痤疮样皮疹的分级（痤疮样皮疹：突然爆发丘疹和脓包，主要出现在面部、头皮、上胸部和背部，CTCAEV4.0）
处理：治疗相关性皮疹在临床也较常见，皮疹轻度（1-2级）时可以维持拉帕替尼治疗剂量，并密切
