撰文
咸姐
葡萄糖是动物体内主要的循环碳水化合物，而蔗糖——一种由葡萄糖和果糖组成的双糖，是植物体内主要的循环碳水化合物。某些水果，如无花果、枣、芒果和梨，则含有大量的游离果糖。直到20世纪60年代，果糖的主要饮食来源是水果或蔬菜，这样的饮食习惯使得果糖理所当然地成为我们饮食的基本成分，长期以来它都被认为是中性的，甚至是有益的。然而，随着精制糖，尤其是更便宜、更甜、保质期更长的蔗糖替代品——高果糖玉米糖浆（HFCS）的过度消费，人们逐渐意识到这可能是导致各种所谓的“生活方式疾病”发病率不断上升的主要因素。
尽管HFCS已在几个国家被禁止使用，但在美国，其仍占含热量甜味剂的40%左右。与蔗糖中果糖和葡萄糖的等摩尔混合比例不同，半人工HFCS中果糖的含量比葡萄糖高25%-50%。果糖，似乎正在慢慢成为潜在的“杀手”。那么，对于这位“甜蜜杀手”我们真正了解多少呢？它的危害到底有多大呢？关于果糖与代谢性疾病之间的机制联系我们到底都知道些什么呢？
知己知彼，方能百战百胜。近日，来自美国加利福尼亚大学的MichaelKarin教授和澳大利亚莫纳什大学的MarkA.Febbraio教授在CellMetabolism上在线发表题为‘Sweetdeath’:Fructoseasametabolictoxinthattargetsthegut-liveraxis的观点文章，总结了果糖生物学和病理学的最新研究，并探讨了当今社会预防和治疗与高果糖摄入相关疾病的新机遇。
葡萄糖和果糖，傻傻分不清楚？
果糖和葡萄糖都是化学式为C6H12O6的己糖，多年来，人们都认为果糖和葡萄糖对健康的影响是难以区分的，但最近的研究表明，果糖是这两种单糖中危害更大的一种。引起两者差异的最大的区别在于果糖的第2位碳原子上有一个酮基，而葡萄糖的第一位碳原子上是醛基，这导致葡萄糖由磷酸果糖激酶和葡萄糖激酶（一种活性受胰岛素反馈抑制和调节的酶）动员，而果糖则是由更快且具有组成性活性的果糖激酶（也称为酮己糖激酶或KHK）动员。由于KHK不受反馈抑制，其作用会导致果糖快速、稳健地转化为有毒中间体——果糖-1-磷酸（F1P）。
在肠细胞的顶端，果糖和葡萄糖可以分别通过葡萄糖转运体（GLUT）5和钠-葡萄糖共转运体蛋白1（SGLT1）吸收，GLUT5和GLUT2（可能）则促进果糖从肠细胞基底外侧极进入，而肝脏对果糖的吸收主要是由于GLUT2的作用，但GLUT8也可能在这个过程中发挥作用（图1）。膳食果糖最初被认为仅在肝脏中代谢，通过门静脉循环输送到肝脏，但现在很清楚的是膳食果糖也在其吸收部位小肠进行代谢，尤其是在生理浓度下。随着研究的深入以及遗传性果糖不耐受（HFI）的临床表现，显然胃肠道在果糖代谢和病理学中起着关键作用。
图1果糖吸收的不同部位
肝脏果糖代谢及病理生理
一旦进入肝细胞，果糖的代谢便是迅速的，与肠上皮细胞内的代谢途径相同，最终产生柠檬酸盐，然后由ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）转化为乙酰辅酶A，进而被ACC1转化为丙二酰辅酶A（脂肪酸合成酶FASN合成脂肪酸的前体）。随后，FASN合成的C:16和C:18脂肪酸与甘油-3-磷酸（G3P）结合转化为甘油三酯（TAG），形成脂滴。肝细胞内过多的脂滴积聚就会导致NAFLD，而额外的反应会使其发展为NASH。然而，值得注意的是，与葡萄糖相比，摄入果糖对血糖和胰岛素（脂肪储存的重要刺激物）的影响较小。此外，摄入的大部分果糖都被氧化了，约25%转化为乳酸，约15%转化为糖原，因此，与葡萄糖相比，摄入的果糖转化为甘油三酯的量较少。尽管如此，大量证据表明，长期过量摄入果糖会导致血脂异常和肝脂肪变性。多项研究发现，果糖可以增强固醇调控元件结合蛋白1（SREBP-1c，介导肝脏脂肪从头合成的酶的主要转录调控因子）的表达，也可以通过抑制关键脂肪酸氧化（FAO）相关酶的表达影响FAO和脂肪从头合成（DNL）之间的平衡，还可以诱导内质网应激，从而导致肝脂肪变性。
果糖诱导的肝脂肪变性及其治疗靶点
人们曾一度认为果糖可以通过肝脏特异性机制刺激肝脂肪变性，然而，近年的研究指出胃肠道中的KHK可促进脂肪性肝炎。此外，最新的研究表明，果糖可通过“肠-肝轴”影响肝脂肪变性。“肠-肝轴”是一个生理回路，肠道微生物群和/或其产物可通过门静脉循环到达肝脏，从而引发炎症反应，改变肝脏代谢。微生物群的减少显著抑制了肝脏和肝脂肪变性中果糖向乙酰辅酶A的转化，这表明胃肠道中的果糖代谢可能控制着肝脏脂肪变性，而肠道中的果糖代谢可以保护肝脏免受果糖诱发的脂肪肝的影响。果糖通过“肠-肝轴”影响肝脂肪变性具体机制可以概括为两个方面：一方面过量的果糖摄入可导致微生物群的改变和短链脂肪酸的产生，最终刺激肝脂肪变性；另一方面，果糖还可以破坏肠道屏障完整性，导致全身性内毒素血症，通过巨噬细胞toll样受体4（TLR4）信号激活炎症级联反应，从而导致肿瘤坏死因子（TNF）诱导的肝脂肪变性（图2）。
图2果糖通过“肠-肝轴”诱导肝脂肪变性的机制
目前，NASH候选新药的临床试验已超过30项，大多数NAFLD和NASH的治疗方法都侧重于对脂肪酸摄取和输出、DNL、FAO以及肝纤维化之间的平衡产生影响的通路上，但是这种策略具有很大的副作用，高脂血症和高胆固醇血症的问题使得新的治疗策略成为大势所趋。例如辉瑞最近研发的KHK抑制剂PF-，其可以预防高胰岛素血症和高甘油三酯血症，降低DNL，目前正在2A期试验，但是有研究发现泛KHK抑制剂可能会出现副作用，尤其是当果糖摄入是NASH发生的重要驱动因素时。基于此，本文作者指出，针对果糖驱动的NASH的新治疗方法或许应该侧重于防止炎症、内质网应激和肠道屏障恶化。此外，研究表明对肠道菌群的调节也可能为治疗和预防果糖诱导的脂肪变性提供新的治疗机遇，不过肠道菌群的巨大复杂性对其提出了更高的要求。
果糖与心血管疾病
有证据表明，高果糖摄入会增加CVD（心血管疾病）的风险，其中部分原因在于果糖增强的高血压。而啮齿动物的研究则表明，这可能取决于交感神经活性的增加、甘油醛和磷酸二羟丙酮的积累，或果糖引起的镁和/或铜缺乏。也有人提出，果糖会诱发高尿酸血症，这不仅可能导致高血压，还可能增加痛风患病率。此外，高果糖摄入可通过转运蛋白Slc26a6和Slc2a5增加空肠对水和氯化钠的吸收。不管其机制如何，大量的人类队列研究都表明，高果糖摄入会增加CVD的风险。
果糖与癌症
在过去的50年里，HFCS的消费、肥胖和T2DM以及一些癌症的发病率都在同时增加，因此，很难确定过度果糖消耗是否会直接影响癌症。然而，有一些证据表明果糖是一种肿瘤促进因子。果糖通过GLUT5被吸收，而研究发现GLUT5在多种肿瘤细胞系中高表达。由于GLUT5表达的异常或激活，果糖的吸收被发现与肺腺癌、黑色素瘤、乳腺癌和胶质瘤密切相关。此外，研究表明果糖的高消耗可以促进肝癌和结直肠癌的发生，而不依赖于肥胖或代谢综合征的发生。
综上所述，越来越明显的一点是，过量食用含糖饮料和HFCS（高果糖玉米糖浆）确实会导致代谢性疾病（T2D、NASH、CVD）和某些癌症的发病率不断上升。尽管这背后的潜在机制仍在探索中，基于小动物的模型的相关性也存在争议，但很明显果糖诱导的肝脏疾病依赖于多组分的致病级联。必须强调的是，果糖诱导的胃肠道生理改变（包括屏障恶化和失调）在这个级联中扮演着重要的角色。认识到微生物群、肠道屏障破坏和系统性炎症在果糖诱导的NAFLD-NASH中的重要性，必将为这些常见但难以治疗的生活方式相关疾病的治疗干预打开新的大门。
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