NatCommun可降解的柔性光 [复制链接]

一、研究背景通过在靶上创造独特的光照微环境，照明内部器官和组织已经广泛地支持光学诊断、激光手术和其他光激活疗法。提高传递光能的精确度、通用性和可控性是增加基于光的程序的安全性、有效性和应用范围的关键。到目前为止，现有的活体照明策略并不能普遍满足不同工作场景的深度、面积、波长和功率要求，特别是在实现对深部靶的大面积照明。由于光子的吸收和散射，以及自动荧光、自动荧光、自荧光等外部光源很难到达深层器官和组织。因此，在体内将光源放置在靶上是照明的主流解决方案。最近的研究使用了基于可植入近场通信的发光二极管来将体外磁力无线地转换为光能，或者上转换纳米粒子以将长波长光转化为原位短波长光，用于光动力学治疗和荧光成像应用。在这些有希望的设计中，照明强度极限分别由NFC器件的能量传输效率或光穿透效率和量子传输效率决定。光纤器件支持精确、宽光谱、高功率的光波导，并可由临床批准的无金属生物兼容材料制成，因此是一种有吸引力的用于照明内脏器官和组织的光子器件。与内窥镜集成或在磁共振成像的引导下，光纤设备可以以最小的侵入性放置在所需的位置，用于激光诱导热疗、光遗传学、温度和压力传感等应用中的定向照明。对于较深的靶点，需要将光纤插入组织中，这与损害组织功能的风险相关。这种基于光纤的光子器件结构设计，可以在一定程度上操纵光能量分布。普通光纤的尖端是扁平的，因此离开光纤尖端的光是正向传输的，只照亮了光纤尖端前面的一小块组织。表面刻蚀和侧面抛光可以增加光纤径向的发射，但仅在改性区周围，从而覆盖柱状体积，其中半径为光穿透深度，高度为改性区长度加上光穿透深度。在光遗传学的应用中，光纤通常是逐渐变细的，以精确地将光集中在限定的区域。在光纤尖端附加一个平面聚乳酸波导，代替光纤刺入靶组织，可以在正面传播光能，与横截面的形状相对应。尽管有设计和改进策略，但基于光纤的大面积、深度、具有可控功率和波长的无损照明仍然具有很高的挑战性，特别是在心脏、肺和肌肉等不断移动的目标上。二、研究成果近日，浙江大学周民团队提出了一种可生物降解的、灵活的光子器件，iCarP，用于内部器官和组织照明(图1)。在iCarP设计中，将柔性锥形光纤(TOF)嵌入可生物降解的透明聚酯(PMCL)贴片中，并在TOF和PMCL之间创建了微米-薄气隙。在这种集成光学器件设计中，TOF端的衍射、空气/TOF和空气/PMCL界面上的折射共同增强了传输的光能的散射。与大多数基于光纤的光子设备不同，嵌入TOF的iCarP平行于目标组织的表面，而不是插入到组织中。因此，已经实现了大面积、深度穿透照明，而不会对目标组织造成侵入性损害。首次在体外和硅胶中评价了iCarP的光散射效率。在小鼠肿瘤光热和光疗治疗以及大鼠心肌梗死(MI)光合作用治疗模型中，从支持光谱、强度、面积和时间模式方面展示了iCarP照明的可控性和稳健性。测试了与不同功能和吸收波长的光敏剂的配伍性。iCarP的光散射效应对治疗结果的改善是通过与临床上的光学纤维结构相比较来评估的。iCarP照明对具有机械挑战性、周期性收缩的心肌的稳定性进行了原位光合作用治疗MI研究。还在体内对重复照明后的TOF去除进行了实验。iCarP与微创植入和照明的兼容性在犬胸腔镜手术中进行了测试。该研究工作以题为“Abiodegradable,flexiblephotonicpatchforinvivophototherapy”的论文发表在国际顶级期刊《NatureCommunications》上。三、图文速递图1.光散射光子器件的设计、功能和示范应用，用于大面积、深度照明内部器官和组织的照明心脏贴片(iCarP)图2.iCarP的制备和光散射性能为了获得更大的发散角，首先将光纤逐渐变细，以产生与扁平光纤相比更适合光散射的光纤尖端几何形状。与之前研究报告的商用或锥形光纤不同，该研究中的TOF具有更短的锥形长度(μm)以增加光散射，尖端直径为1μm。随着纤芯变窄，TOF在尖端的横截面直径迅速减小。当光沿着TOF尖端向前传播时，更多的光被强迫从尖端发射，因为尖端尺寸降到1μm，在空气中以较大的发散角发出的光的衍射是显著的。在iCarP中，TOF平行嵌入到PMCL基板上，通过小心地将TOF从PMCL基板上拉出，在TOF针尖和PMCL基板的界面上形成气隙。由于外部(TOF周围的材料)折射率对光学器件的输出特性至关重要，因此气隙设计在增大发散角方面起着重要作用。在没有气隙的情况下，从TOF进入PMCL衬底的光主要集中在三个前向光束中，这在光路实验中得到了证实。除了TOF/空气界面上的发散角(97°，模拟)明显大于TOF/PMCL界面上的发散角(40°)外，TOF在空气中的光分布更均匀。因此，为了在TOF/空气界面上获得较大的发散角，在空气/PMCL界面上获得较大的入射角，该研究在TOF尖端周围建立了一个气隙，这是实现iCarP高强度横向照明的前提。当TOF发出的光到达PMCL衬底时，空气/PMCL界面上会发生二次折射，这由空气和PMCL的折射率决定。由于PMCL的侧甲基分子结构，与半晶态PCL相比，结晶度显著降低，从而导致PMCL贴片基板的高透明度。此外，基于双键的共价交联还固定了无定形状态。当光入射到空气/PMCL界面时，PMCL的高折射率导致大角度折射，这进一步增加了发散角(°)。由于空气/PMCL界面的折射，不仅发散角增大，获得了理想的更宽的灯泡状照明，而且与空气中的TOF相比，光能分布更加均匀。模拟表明，iCarP正向的光能低于照明空间内的平均光能，形成了一个暗区。实验结果一致地证实，在iCarP的正向、自上而下和侧视图中都存在暗区(*)。这些发现证实，发射的光通过TOF/Air界面和Air/PMCL界面上的连续折射被散射到灯泡状照明模式，并被引导远离正向方向，垂直于iCarP设备的贴片平面，因为植入的iCarP覆盖的组织将在设备的垂直方向上。除了气隙两侧材料的光学性质外，由TOF尖端和气隙尖端之间的距离(d)决定的气隙的几何形状是决定具有两个光折射界面的气隙的光散射性能的关键因素。5-25μm是TOF拉出过程中d的目标范围。作为光散射功能价值的体外演示，小球藻悬浮液被iCarP或锥形光纤照射，以验证通过结合TOF尖端设计、气隙和PMCL基质实现的光散射提高光合作用速率。小球藻悬浮液在完全黑暗的环境中不产生氧气。浸泡在小球藻悬浮液中的TOF照亮了悬浮液中一个狭窄的锥体区域。小球藻在培养前1h产生约.6μmol/L氧气，但在随后的2h内光合作用速率显著下降，仅产生约66.0μmol/L氧气。相比之下，在相同深度浸泡的iCarP照亮了悬浮液中小球藻的更大部分。在相同的光照功率下，与仅TOF组相比，散射光在第一小时的产氧量增加了10%。光合作用速率在光照后2小时和3小时有较大提高：iCarP组后2小时的产氧量高于1小时，而TOF组则相反。ICarP组产生的氧总量为.2μmol/L。图3.大鼠心脏上不同模式iCarP照明的演示在大鼠体内模型中评估了iCarP照明的通用性和可控性。使用快速交联型生物可降解粘合剂，iCarP被牢固地附着在心外膜上，并且在超过,次心跳后没有观察到分离。没有观察到光照的中断或光照面积的显著变化，表明iCarP在严格的环境中保持了结构的完整性，包括气隙和TOF尖端：次/分的心率，每个舒缩周期10%的应变。因此，iCarP附着在其他内部器官上也应该是牢固的，并能够抵抗组织运动的干扰，如大鼠大腿肌肉和肝脏模型所示。此外，iCarP照明满足光响应性药物递送、光动力学治疗、光热治疗、光遗传学等方面的波长要求。通过调整激光二极管驱动器的泵浦电流，结合波长控制，实现了1赫兹的脉动照明和精确的强度控制，显示了iCarP照明的可编程性和可操作性，以满足个性化需求或应对突发事件。凭借增强的光散射能力，iCarP能够照亮整个大鼠左心室，特别是在高激光强度下。高强度激光成功穿透闭合的胸腔，与左心室心肌相比，胸腔明显增厚，这表明对左心室的照射是全厚度的。关闭胸腔后，iCarP可持续透光3h(受麻醉时间限制)。在一只大鼠中，将柔性光纤从激光二极管上分离并留置在动物体内，从脱离后3h重新连接到激光二极管上进行第二轮照射。这表明了重复光照的可行性，以及iCarP在闭胸环境中受到挑战后仍能保持功能的能力。图4.不同光纤/贴片光子器件的照射范围和深度、肿瘤光热消融效果比较除了光纤尖端几何形状和气隙外，PMCL贴片还改善了光散射性能。理论上PMCL/空气界面的光反射倾向大于PMCL/组织界面的反射趋势。因此，与光从PMCL/空气界面逃逸的可能性相比，光离开PMCL/组织表面的可能性更大，并且更多的光能将分布在iCarP的组织侧。首先评估了装置在离体猪心脏上的附着性及其照明性能。在扁平光纤或锥形光纤的PMCL贴片装置中，传输的激光主要集中在正向。结果，只有心脏的一个锥形区域被照亮，在光纤尖端的两侧和背面，在两个光子器件的PMCL基板下可以找到一个连接的暗区。ICarP照射心脏的俯视图显示，整个iCarP覆盖的区域包括TOF尖端后面的区域，以及一个0.5cm宽的郊区接收光能。最亮的光点位于TOF尖端。由于PMCL的高折射率，可以通过改变PMCL贴片的大小来调整iCarP的照射范围，以匹配不同大小的梗塞。由于PMCL的柔韧性，直径为2.5cm的iCarP可以紧密附着在猪心外膜表面，在大变形时不会脱落。这些结果表明，更大的光散射有助于更大的照明面积。当照明功率相似时，与临床使用的光纤和PMCL中具有锥形或非锥形光纤的光子器件(无气隙)相比，iCarP能够在较大面积上均匀分布光能，同时获得令人满意的光穿透深度。此外，通过设计光子器件来提高光照面积和效率来增加肿瘤光热治疗的效果是可行的。与扁平光纤照明相比，iCarP照明在重复光动力学治疗中获得了更显著的肿瘤生长抑制。组织学评估表明，光动力治疗中散射光能量的长期效果是：肿瘤中的坏死组织和凋亡细胞比例较高，血管密度较低。图5.iCarP光照诱导原位光合作用治疗心肌梗塞肿瘤光疗显示了iCarP的光散射优势，特别是在需要大面积照明覆盖疾病部位的情况下。iCarP的这种理论优势在MI处理的原位光合作用中得到了评估。对TOF表面进行氟化，可控制地削弱TOF与PMCL基质之间的相互作用，从而促进TOF的去除和气隙的产生。可生物降解的PMCL基质仍然附着在心外膜上，没有表现出脱离。TOF和PMCL底物的结构都是完整的。PMCL衬底和心外膜之间的牢固粘连是去除光纤后重复照明和延长机械支撑的重要基础。值得注意的是，iCarP触发的原位光合作用在减轻纤维化中的作用，连续照射12h不降低体外培养心肌细胞的存活率，连续照射6h对在体大鼠心脏无损伤，提示延长照射时间是安全的。图6.iCarP与微创植入兼容体外模型和犬胸腔镜下植入手术证实了iCarP与微创植入的兼容性。由于PMCL的灵活性，直径相当于人心脏(2.5cm)的iCarP可以弯曲并通过直径1.2cm的套管鞘(在胸镜中提供入口)，滑动摩擦很小。在iCarP在鞘内推进的整个过程中，激光一直处于开启状态，没有观察到中断或明显的强度变化。在突出套针鞘通道后，iCarP设备展开并恢复其原始的扁平几何形状。在形状恢复阶段，器件光照也是稳定和连续的。在犬胸内窥镜植入手术中，套管镜成功地创建了三个通道。首先打开心包，显露左室前壁。在视频引导下，用组织钳将弯曲的iCarP通过1.2cm的套管针鞘送入胸腔。与体外给药类似，弯曲的iCarP几乎没有阻力地穿过套管针鞘，并恢复到原来的扁平形式。值得注意的是，摄像机被放置在PMCL贴片的后面，表明PMCL衬底内部的气隙和光反射支持在体内向后方向传播光能，这与模拟结果和体外演示一致。附着的iCarP与心外膜一起移动，没有显示脱离或滑动，尽管心脏收缩的幅度明显更大。光照在斑块覆盖的区域内保持稳定且均匀分布。这些结果显示了iCarP在其他脏器和组织微创植入手术中的适应性和安全性。四、结论与展望综上所述，该研究提出了一种基于光子器件的策略，用于对内部器官和组织进行大面积、深度、无创的照明。一根锥形光纤，更重要的是，TOF和柔性、高折射率、可生物降解的聚酯之间的微米销售气隙被集成到光子器件iCarP中，该器件可以散射前向光并将其旋转到横向。iCarP支持对跳动的动物心脏进行长期、广谱、连续/脉动、深度穿透(1.5cm)的照射，而不会对目标组织造成物理损害。体内光合作用作为一种潜在的应用，以及在大型动物模型中与微创植入的兼容性被证明。研究表明，iCarP是一种安全而强大的装置，适用于内部器官/组织照明以及相关治疗和诊断。