IV期临床研究证实对PDE5i反应不足 [复制链接]

摘要：

IV期临床研究REPLACE达到主要复合终点，安吉奥（利奥西呱）治疗对5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i）反应不足的肺动脉高压结果阳性；与PDE-5i治疗组相比，安吉奥（利奥西呱）治疗组中达到临床改善的主要复合终点的患者数量翻倍；REPLACE研究证实，安吉奥（利奥西呱）在从PDE-5i转换为安吉奥的患者中耐受性普遍良好；安吉奥（利奥西呱）不依赖于NO浓度的独特双重作用机制可能是安吉奥（利奥西呱）能给PDE-5i反应不足的肺动脉高压（PAH）患者带来显著获益的原因。

默沙东近日公布了REPLACE研究的结果。REPLACE研究是一项全球多中心、双臂、随机、对照、开放标签的IV期临床研究，在22个国家，81个中心开展，旨在评估对PDE-5i治疗反应不足的PAH患者，转换为安吉奥治疗的可行性。本项研究达到主要研究终点，且安全性结果与利奥西呱已知的安全性特征一致。REPLACE研究是拜耳与默沙东合作项目的一部分，其数据已在年9月7-9日召开的欧洲呼吸学会（ERS）大会上以口头报告的形式展示。

REPLACE研究结果显示对PDE-5i反应不足的PAH患者可从转换为利奥西呱治疗中显著获益

REPLACE为期24周的研究，评估了例肺动脉高压患者从PDE-5i治疗转换到利奥西呱的临床效果，这些患者接受了联合或不联合ERA的PDE-5i（西地那非或他达拉非）治疗但仍处于中等风险。REPLACE研究将患者随机分成两组，一组接受PDE-5i转换为利奥西呱的治疗，另一组维持当前PDE-5i的治疗方案。

REPLACE研究达到主要研究终点——没有临床恶化前提下的临床改善复合终点。与PDE-5i治疗组相比，利奥西呱治疗组中达到临床改善的复合终点的患者数量翻倍（分别为41%和20%）（OR=2.78；95%CI[1.53-5.06]；p=0.）。不管PAH是哪种类型，治疗前使用哪种方案治疗，利奥西呱组的改善比例保持一致。

利奥西呱组显著改善临床恶化事件患者人数和首次事件时间：利奥西呱治疗组发生经判定后临床恶化事件的患者数量（1%）显著少于PDE-5i组（9%）（OR=0.10；95%CI[0.-0.]；p=0.）。与PDE-5i组相比，利奥西呱组首次临床恶化事件发生时间显著延长（p=0.）。

从PDE-5i转换为利奥西呱，患者耐受性良好：两个治疗组之间的整体不良事件发生率相似（利奥西呱组为71%，PDE-5i组为66%），但PDE-5i组（17%）的严重不良事件发生率高于利奥西呱组（7%）。

利奥西呱不依赖于NO浓度的独特双重作用机制可能是利奥西呱能给PDE-5i反应不足的PAH患者带来显著获益的原因

一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷（NO-sGC-cGMP）是影响肺动脉高压的重要通路：生理状态下，NO是产生于内皮细胞的生物信使，与可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）结合后，催化三磷酸鸟苷（GTP）成为环磷酸鸟苷（cGMP）。cGMP对血管平滑肌细胞的调控发挥重要作用，包括舒张血管、抗纤维化、抗炎症和抑制平滑肌细胞过度增殖。而在PAH患者中，内皮功能障碍，内源性NO减少，cGMP合成减少，无法发挥正常作用。而且随着疾病进展，PAH患者体内NO水平逐渐降低。

利奥西呱和PDE-5i均是作用于NO-sGC-cGMP通路，但机制截然不同：PDE-5i通过抑制cGMP的分解来达到增加cGMP的效果，是需要依赖NO来发挥作用的。而利奥西呱具有不依赖于NO浓度的独特双重作用机制：在NO缺乏情况下，利奥西呱可以不依赖NO直接与sGC结合，增加cGMP合成；另外，利奥西呱还可通过稳定NO-sGC的结合，提高sGC对内源性NO的敏感度，合成更多的cGMP。双管齐下，达到舒张血管，降低肺动脉高压的作用。这可能可以解释利奥西呱为什么可以给PDE-5i反应不足的PAH患者带来显著获益。

利奥西呱作为首个进入中国的sGC激动剂，已于年获国家食品药品监督管理总局批准用于治疗动脉性肺动脉高压（PulmonaryArterialHypertension,PAH）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（ChronicThromboembolicPulmonaryHypertension,CTEPH），是国内唯一具备PAH和CTEPH双适应证的肺动脉高压治疗靶向药物，目前已进入国家医保。